Studie zur Diagnostik, zur Therapie und zu den Behandlungsergebnissen bei Hirntumoren im Kindesalter

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung
1.1. Kindliche Hirntumoren und ihre Besonderheiten
1.2. Häufigkeit
1.3. Ursachen
1.4. Klassifikation
1.5. Klinische Aspekte
1.6. Diagnostik und Therapie
1.7. Prognose und Überlebensqualität

2. Aufgabenstellung

3. Patienten und Methoden
3.1. Allgemeine Angaben zum Patientengut
3.2. Klinik
3.3. Entitätsspezifische Fakten
3.3.1. Gliome
3.3.2. Medulloblastome einschließlich PNET
3.3.3. Ependymome
3.4. Methoden
3.4.1. Diagnostische Methoden
3.4.2. Datenerhebung und statistische Methoden
3.4.2.1. Datenerhebung
3.4.2.2. Statistische Methoden

4. Ergebnisse
4.1. Alter bei Diagnose
4.2. Jahreszeitliche Häufung
4.3. Anamnesedauer: 32 4.3.1. Relation zur Tumorentität
4.3.2. Abhängigkeit vom Tumorvolumen
4.3.3. Bezug zur Tumorlokalisation
4.3.4. Abhängigkeiten vom Diagnosedatum
4.4. Therapieergebnisse
4.4.1. Therapieübersichten
4.4.2. Operationsmodalitäten in Gruppe A und B
4.4.3. Remissionsgrade nach Primär - OP in Gruppe A und B 45
4.4.4. Therapieergebnisse in Abhängigkeit von der Tumorentität
4.5. Einfluß adjuvanter Therapiemaßnahmen
4.6. Life -Table - Analysen
4.6.1. Überlebenskurven der Gesamtgruppe
4.6.1.1. Übersicht und Geschlechtsvergleich
4.6.1.2. Life-Table-Analyse in Abhängigkeit vom Alter
4.6.1.3. Survival in Abhängigkeit von der Lokalisation
4.6.1.4. Überlebenswahrscheinlichkeit und Anamnese- dauer
4.6.1.5. Survival in Relation zum Tumorvolumen 54 4.6.1.6. Abhängigkeit vom Diagnosedatum 55 4.6.1.7. Bezug zur Tumortherapie
4.6.1.7.1. Abhängigkeit vom operativen Vorgehen
4.6.1.7.2. Objektivierbares Ergebnis der Primär – OP und Überlebenszeit
4.6.2. Entitätsbezogene Überlebensanalysen 62 4.6.2.1. Geschlechtsabhängigkeit
4.6.2.2. Alter, Lokalisation, Anamnesedauer
4.6.2.3. Tumorvolumen, Diagnosedatum
4.6.2.4. Therapieabhängigkeit
4.6.2.4.1. Abhängigkeit vom operativen Vorgehen 69 4.6.2.4.2. Überlebenswahrscheinlichkeit und Befund nach OP
4.6.2.5. Befund nach Therapieabschluß
4.6.2.6. Grading der Gliome
4.7. Lebensqualität
4.7.1. WHO-Index bei Aufnahme und am Stichtag
4.7.2. Anamnesedauer und Lebensqualität
4.7.3. WHO-Index und Tumorentität
4.7.4. Überlebensqualität und Therapie
4.8. Rezidive nach Hirntumortherapie
4.9. Analyse der Todesfälle

5. Diskussion

6. Zusammenfassung

Literaturverzeichnis

Danksagung

Lebenslauf

Thesen

1. Einleitung

1. 1. Kindliche Hirntumoren und ihre Besonderheiten

Tumoren des ZNS sind sehr heterogen, da sie von einer Vielzahl von Zellen ausgehen können. Ebenso vielgestaltig ist das klinische Bild, das vielmehr von der Lokalisation als von der histologischen Spezifität abhängt.

Erwähnenswert ist die differente Bedeutung von histologischer und biologischer Wertigkeit einer intrakraniellen Geschwulst. Diese Gegebenheit stellt die spezielle Eigenart der Hirntumoren dar.

Eine weitere Besonderheit intrakranieller Neubildungen ist die Tatsache, daß sie nur ausnahmsweise extraneural metastasieren. So sind z. B. Knochen- oder Lebermetastasen eine Rarität. Metastasierungen auf dem Liquorwege können dagegen häufiger vorkommen. Dies wird vor allem beim Medulloblastom, insbesondere nach einem intrakraniellen Shunt beschrieben [47].

Unabhängig vom histologischen Grading wachsen die Tumoren infiltrativ oder verdrängend, meist unter Ausbildung eines Randödems, welches sich mehr oder weniger raumfordernd verhalten kann. Aufgrund der starren Raumbeziehungen im Schädel kann es zur Ausbildung eines Verschlußhydrocephalus bzw. aufgrund der Raumforderung zu Drucknekrosen mit Untergang von Hirngewebe oder im akuten Falle zu Einklemmungssymptomen kommen.

Die "low - grade" - Neoplasien sprechen im allgemeinen auf Chemotherapie und / oder Bestrahlung wenig an. Demgegenüber reagieren "high - grade" - Tumoren meist sehr strahlen- und chemotherapiesensibel. Das histologische Grading der Hirntumoren besitzt nicht die gleiche Bedeutung wie das der extrakraniellen Neubildungen.

Packer et al. [63] fanden biologische Unterschiede zwischen histologisch ähnlichen Tumorentitäten bei Kindern und Erwachsenen. Die genetische Besonderheit einer Häufung unterschiedlicher Lokalisationen von Tumorsuppressorgenen in verschiedenen Altersstufen tragen vermutlich zu einer besseren Prognose astrozytischer Tumoren bei Kindern bei und bewirken möglicherweise eine höhere Empfindlichkeit gegenüber der antitumorösen Therapie.

In den letzten Jahren wurde das Wissen in der Diagnostik und Therapie durch neue onkologische Erkenntnisse erheblich erweitert, es bestehen aber noch zahlreiche Fragen und Unsicherheiten in Bezug auf die kindlichen Hirntumoren.

1. 2. Häufigkeit

Nach den Leukämien sind Hirntumoren die zweithäufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Sie machen den Hauptteil der soliden Tumoren in dieser Altersklasse aus und stellen die häufigste Todesursache in der Patientengruppe mit malignen Erkrankungen dar.

Gutjahr [32] beschrieb eine jährliche Neuerkrankungsrate von 300 - 350 Kindern unter 16 Jahren (bezogen auf das Gebiet der alten Bundesrepublik). Das Risiko eines Neugeborenen, bis zur Vollendung seines 16. Lebensjahres an einem Hirntumor zu erkranken, beträgt 1:2000 bis 1:3000. Der Anteil der primären Tumoren des ZNS beträgt 18-20% aller bösartigen Neubildungen bei Kindern. Die jährliche Inzidenz in Deutschland lag bei 2 bis 3 von 100.000 Kindern im Alter unter 15 Jahren.

Untersuchungen zur Epidemiologie in Neuseeland ergaben bei einem ständigen Wachstum der Hirntumorrate seit 1948 eine Verdopplung der Inzidenz der Hirntumoren. Ebenso wurde eine zunehmende Tendenz an einer intrakraniellen Neubildung zu erkranken in den gehobenen sozialen Schichten beobachtet [70].

1. 3. Ursachen

Die Ursachen einer Hirntumorerkrankung sind noch nicht bis ins letzte Detail geklärt. Die Genese ist multifaktoriell und vielgestaltig.

Bunin et al. [8] beschäftigten sich mit dem Problem der Risikofaktoren für die Entstehung von Gliomen und primitiven neuroektodermalen Tumoren. Sie fanden nur unbedeutende, nicht signifikante Trends bezüglich der Aufnahme von Nitrosaminen und ihrer Precursorsubstanzen. Sie konnten aber feststellen, daß bestimmte Faktoren der mütterlichen Ernährung während der Schwangerschaft einen Einfluß auf die Entstehung dieser Neoplasien haben. Protektive Eigenschaften sollen die Vitamine A und C sowie Eisen und Calcium haben.

Diskutiert werden weitere verschiedene Farbstoffe und Lösungen - auch im Zusammenhang mit dem elterlichen Beruf (z.B. bei Tätigkeit in Papierfabrik, Luftfahrt, Friseurbetrieb). Die Liste der untersuchten potentiellen Risikofaktoren ist lang und umfaßt z. B. den Dauergebrauch von Schnullern, elterlichen Bier- und Zigarettenkonsum, Pestizidgebrauch, um nur einige zu nennen [32, 45, 52, 53, 70].

Die Ergebnisse unterschiedlicher Forschungsarbeiten sind nicht einheitlich, was sicherlich auf zu kleine Pannels zurückzuführen ist wie auch auf nicht vergleichbare Untersuchungsbedingungen.

Bei der zunehmenden Anzahl von Hirntumoren wurden reversible und ortsspezifische Translokationen neben anderen zytogenetischen Chromosomenabweichungen beobachtet [31].

Kindliche primäre, intrakranielle Neoplasien unterscheiden sich in Histologie und Klinik von denen, die bei Erwachsenen vorkommen. Dies spiegelt sich auch hinsichtlich numerischer und struktureller Unterschiede im Chromosomensatz des Tumorgewebes wieder, d. h. die Onkogenese pädiatrischer Hirntumoren weicht vom Muster der Tumorentstehung bei Erwachsenen ab. Als häufigste Chromosomenanomalie bei Medulloblastomen erwies sich ein totaler oder teilweiser Verlust des Chromosoms 17 oder dessen strukturelle Veränderung. Die gefundenen Deletionen diskreter Genloci auf den Chromosomen 17p deuten darauf hin, daß dort zusätzliche oder alternative Tumorsuppressorgene vorkommen, die zum Phänotyp des Tumors beisteuern [10, 22, 83]. Nach Griffin et al. [31] sollen bei allen kindlichen Hirntumoren gleich häufig Chromosomenveränderungen gefunden werden.

Insgesamt läßt sich feststellen, daß es zahlreiche Einflußfaktoren gibt, die genetisch bzw. umweltbedingt sind und in vielgestaltigen Wechselbeziehungen zur Ausprägung kommen [56].

1. 4. Klassifikation

Die Einteilung der Hirntumoren erfolgt nach verschiedenen Klassifikationen, wobei die internationale Klassifizierung gemäß WHO die gebräuchlichste ist. Anhand international einheitlicher Termini ist eine weltweite Vergleichbarkeit von Forschungsergebnissen und Analysedaten überhaupt erst möglich und sinnvoll geworden.

Die Einteilung von Zülch (1979) [87] beruht auf der Annahme eines dominanten Zelltyps, der die Tumormasse hauptsächlich charakterisiert. Die Einteilung der intrakraniellen Neoplasien und tumorartigen Läsionen wurde später von Keilhues et al. [41] revidiert und den neuen Erkenntnissen angepaßt, aber das Grundprinzip einer vorherrschenden Morphologie von Ursprungszellen beibehalten. 1994 wurde die überarbeitete und sehr umfangreiche Fassung von der Weltgesundheitsorganisation herausgegeben. Mehrere neue Tumorentitäten wurden hinzugefügt, so z. B. das pleomorphe Xanthoastrozytom (PXA), das zentrische Neurozytom und das unreife, desmoplastische Astrozytom, das Gangliogliom und der dysembryoblastische, neuroepitheliale Tumor (DNT). Das Glioblastoma multiforme wurde entsprechend den neuen morphologischen und molekularen Daten den astrozytären Tumoren zugeordnet. Die Klassifikation kindlicher Hirntumoren ist im wesentlichen beibehalten worden. Dabei wurde die Diagnose primitiver neuroektodermaler Tumor ("PNET") als artgemäßer Terminus für Kleinhirnmedulloblastome und Neoplasien, die an anderen Orten des ZNS lokalisiert sind, aber den Medulloblastomen histologisch ähnlich erscheinen, verwendet [41].

1.5. Klinische Aspekte

Die Symptome der kindlichen Hirntumoren sind äußerst vielgestaltig und erlauben niemals eine genaue Artdiagnose. Zu unterscheiden sind Lokalsymptome durch infiltratives Wachstum oder Raumforderung und Zeichen eines erhöhten Hirndruckes. Diese Allgemeinsymptome sind schon als Spätsymptome des Tumorwachstums aufzufassen.

Leitsymptome sind chronischer Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Doppelbilder, Veränderung der Persönlichkeit oder Wahrnehmung, Sprachschwierigkeiten, Krampfanfälle und Schwäche [1, 2, 59].

Daneben gibt es auch eine Reihe unspezifischer Symptome in Form von Inappetenz, Bauchschmerzen, Orthostase oder Tortikollis nach Trauma [44].

Monosymptome können die Diagnose erschweren oder verzögern, wie dies z. B. bei einem einmaligen Krampfanfall eines Großhirnhemisphärentumors der Fall sein kann.

Dabei liegt es in der Hand des Arztes, diese unspezifischen Symptome richtig zu deuten, differentialdiagnostisch kritisch zu bewerten und die notwendigen diagnostischen Schritte einzuleiten. Das muß aber keineswegs heißen, daß jedes Kind mit orthostatischer Dysregulation sofort ein Computertomogramm (CT) bzw. Magnetresonanztomogramm (MRT) bekommen sollte.

1. 6. Diagnostik und Therapie

Im Laufe der letzten Jahrzehnte wurde das klinische Management bei kindlichen Hirntumoren stetig weiterentwickelt [58]. So wurden die Methoden der 70er und 80er Jahre durch eine leistungsfähigere und komplikationsärmere Diagnostik ersetzt. Sie kann jedoch eine genaue klinisch - neurologische Untersuchung nicht ersetzen, da diese schon genaue Hinweise zur Lokalisation einer intrakraniellen Läsion geben kann.

Wirkungsvollere chirurgische, radio- und chemotherapeutische Techniken wurden entwickelt und einzeln sowie in verschiedenen Kombinationen angewandt [12].

In der Literatur gibt es eine große Anzahl von Publikationen, die sich mit der Entwicklung szintigraphischer und spektroskopischer Methoden befassen [15, 50, 74]. Die MR - Spektroskopie verschafft ein diagnostisches Muster gemäß der veränderten Neurochemie der Hirntumoren [76].

Kinoshita et al. [42] fanden bei der Analyse der Verteilung von N-Acetylaspartat, Kreatinin, Cholin, Glycin und Inositol im Gewebe, daß jeder Tumortyp ein charakteristisches Spektrum bietet. Die in vivo – Spektroskopie gibt nützliche Informationen über den Stoffwechsel einer benignen oder malignen Läsion, die bei unklaren MRT Befunden in der Differentialdiagnose mit herangezogen werden kann.

Eine noch umstrittene Methode der neuropathologischen Diagnosesicherung ist die stereotaktische Biopsie. Unter Ausnutzung moderner Hilfsmittel wie z. B. der computergesteuerten Apparate stellt die Methode einen mikroinvasiven Eingriff mit vielen Vorteilen dar (schnellere Durchführbarkeit, allgemein leichtere Handhabung, weniger belastend für den Patienten) [28].

Allerdings ist die geringere "Trefferquote" der Histologie im Vergleich zur Gewebeprobe aus offener Biopsie nicht zu übersehen. Wen et al. [85] verglichen die Ergebnisse der stereotaktischen mit der offenen Biopsie. Signifikante Unterschiede ergaben sich bezüglich der diagnostischen Verwertbarkeit der Gewebeprobe, nicht aber hinsichtlich Morbidität und Mortalität.

Aus umfangreichen experimentellen und klinischen Versuchen resultieren immer neue Therapieansätze bzw. Therapieprotokolle.

Untersuchungen mittels Immunoblot (Cell Survival Assay und in-vitro Cytotoxicity Assay) ergaben, daß Transferrin-Rezeptor-Immunotoxine bei aggressiven Tumoren wie z. B. dem Glioblastoma multiforme und dem Medulloblastom eine Hemmung der Proteinbiosynthese verursachen und die Lebensfähigkeit der Tumorzellen in 3 Tagen durch Beeinträchtigung der DNA-Synthese um 70 bis 80% herabsetzen bzw. eine Apoptose bewirken. Die Proteinbiosynthese der langsamwachsenden und benignen Tumoren wurde aber nicht wesentlich beeinflußt [51].

Interessant sind auch Untersuchungen mit Phenylacetat, einem desaminierten Metaboliten des Phenylalanins, welches bei Phenylketonurie (PKU) schwere Hirnschäden verursacht. Natriumphenylacetat bewirkt eine Zytostase und einen Wandel maligner Eigenschaften an kultivierten, humanen Glioblastomzellen. Durch die Einschränkung der Cholesterin - de - novo - Synthese einschließlich der Mevalonatsynthese kommt es auch in-vivo unter Schonung des gesunden Gewebes zum Wachstumsstillstand der Mevalonat-abhängigen Gliomzellen [79].

Neuere Therapietrends gibt es auch in einer Kombination von hochdosierter Chemotherapie und nachfolgender autologer Knochenmarktransplantation. Bei den Leukämien wird dieses Management mit Erfolg eingesetzt. Die Ansprechraten bei therapieresistenten Gliomrezidiven ermutigen zu weiteren Bemühungen [33, 39].

In wieweit die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen tumorspezifische Oberflächenrezeptoren (z. B. epidermale Wachstumsfaktor - Rezeptoren (EGFR) und Folatrezeptoren) therapeutisch relevant einsetzbar sein wird, ist zum heutigen Zeitpunkt noch ungewiß [66, 84].

Um eine optimale und sichere Auswertbarkeit zu gewährleisten, ist es notwendig, ein ausreichendes Klientel in Multizenterstudien zu erfassen. In diesem Rahmen können auch therapiebedingte Späteffekte evaluiert und Konzepte zur Minimierung der unerwünschten Folgeerscheinungen der Tumortherapie erarbeitet werden [21, 48].

1. 7. Prognose und Überlebensqualität

Aufgrund der besseren Behandlungsstrategien und der optimalen Supportivmaßnahmen kam es zu verlängerten Überlebenszeiten der Tumorpatienten. In der vergangenen Zeit konnten bei Langzeitüberlebenden immer mehr Spätschäden beobachtet werden, die auf die Chemotherapie und auf die Bestrahlung zurückzuführen sind.

Mentale, neurologische und endokrinologische Defizite können als sekundäre Bestrahlungsfolgen - auch bei Einsatz radiochirurgischer Verfahren - auftreten [14, 29, 37, 55, 73, 82]. Eine Verschlechterung der visuellen Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses, des Redeflusses und eine Abnahme des Intelligenzquotienten (IQ) ist abhängig vom Reifegrad des Gehirns bei Bestrahlung. Das bedeutet, daß bei sehr jungen Kindern eine größere IQ - Abnahme und stärkeres Nachlassen der visuell - kognitiven Fähigkeiten sowie ein früheres Einsetzen der Verschlechterung des visuellen Gedächtnisses und der verbalen Fertigkeiten auftreten können [25, 26].

Eine weitere Korrelation ergibt sich für die Schädigung des Hirns aus der Intensität der Schädelbestrahlung. Roman et al. [75] sahen bei Kindern mit hochdosierter Bestrahlung ausgeprägtere kognitive Defizite, höhere Inzidenz von Lernunfähigkeit und schulischem Versagen als bei niedrigeren Gesamtdosen. Bei räumlicher Begrenzung der Radiatio in Form von Lokalfeldbestrahlung ist im Gegensatz zu Ganzhirn- und kraniospinaler Bestrahlung auf Kosten eines erhöhten Rezidivrisikos mit einem geringeren Ausmaß an Spätfolgen zu rechnen. Sinnvolle Kompromisse sollten gefunden werden, um das Überleben der Patienten zu verbessern [77]. Die häufigsten sekundären, neurohormonalen Störungen treten in Form von Wachstumshormonmangel, Hypothyreoidismus und Gonadendysfunktion auf [11, 61, 62].

2. Aufgabenstellung

Über einen Zeitraum von 10 Jahren wurden alle kindlichen Hirntumoren, die an der Abteilung Hämatologie und Onkologie des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald diagnostiziert und behandelt wurden, erfaßt und pro- sowie retrospektiv analysiert. Stichtage, die das Diagnosedatum betreffen, waren der 01.01.1985 und der 01.01.1995. Die Follow - up - Periode erstreckte sich bis zum 01.01.1996.

Neben statistischen Daten wie Alter, Geschlecht und Anamnesedauer sollten Symptome, klinische Hauptbefunde, bildgebende Diagnostik, Tumorvolumen, Lokalisation und Tumorentität herangezogen werden.

Ein besonderes Augenmerk galt dem Wandel in der Diagnostik unter Berücksichtigung der verbesserten diagnostischen Möglichkeiten, sowie der Entwicklung der Therapie mit den damit verbundenen besseren Behandlungsergebnissen. Mit Hilfe von Life -Table - Analysen sollte der Zusammenhang von Überlebenszeit und Therapie geprüft werden, sowie die verbesserte Prognose der heutigen Hirntumorerkrankten dargestellt werden.

Zur Bewertung der Entwicklung der Hirntumordiagnostik und -therapie wurden Daten einbezogen, die seit der Gründung der Abteilung - in einem Zeitraum von 46 Jahren - erhoben und gesichert wurden.

In einem Schwerpunkt der Arbeit wurde die Überlebensqualität der Patienten erörtert, die bei den verlängerten Überlebenszeiten nun berechtigterweise mehr und mehr Beachtung findet und einen zentralen Angriffspunkt zur Optimierung der komplexen Behandlung, insbesondere der pädiatrischen Hirntumorpatienten darstellte. Auch das Problem der Beeinträchtigung der Lebensqualität durch aggressivere Therapieformen wurde in die Diskussion einbezogen.

3. Patienten und Methoden

3.1. Allgemeine Angaben zum Patientengut

Die vorliegende Studie umfaßt 97 Hirntumorpatienten. Von ursprünglich 100 erfaßten Patienten, mußten drei ausgeschlossen werden. Eine Probandin wurde initial in Alma-Ata operiert; es sind keine ausreichenden Angaben zur Vorgeschichte, Bildgebung und Operation verfügbar. Die zweite Patientin konnte ebenfalls wegen fehlender Akten nicht berücksichtigt werden. Die Patientin mit der Zuordnungsnummer 37 wurde als Lipompatientin nicht eingeordnet.

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Abb.1: Tumorentität und Geschlechtshäufigkeit kindlicher Hirntumoren (n = 97)

(n männlich, n weiblich).

Die häufigsten in dieser Studie vorkommenden Tumoren waren Gliome (n = 48; 48%), Medulloblastome einschließlich PNET (n = 18; 19%) und die Ependymome (n = 10; 10%). Andere Tumorentitäten (n = 21) waren mit 22% in dieser Studie vertreten. Dazu gehörten Meningeome, Kraniopharyngeome, Hypophysenadenome, Keimzelltumore, Plexuspapillome, ein Hamartoblastom, ein Angioblastom und zwei histologisch nicht klassifizierte Gehirntumore.

Insgesamt belief sich die Geschlechtsverteilung auf 54 Knaben und 43 Mädchen. Das entsprach einem Verhältnis von 1,26:1 mit einer leichten Prädominanz des männlichen Geschlechts, die allerdings nicht signifikant war (p = 0,13).

9% der kindlichen Hirntumoren traten im 1. Lebensjahr auf. 17% erkrankten im Kleinkindalter, 21% im Vorschulalter und zu 53% wurde eine Hirntumorerkrankung im Schulalter diagnostiziert.

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Abb.2: Altersstufen und Entitäten bei kindlichen Hirntumoren (n = 97)

(n Gliom, ! Medulloblastom, n Ependymom, n andere HT).

Die Tumorpatienten wurden über einen Follow - up - Zeitraum von 1 Woche bis 124 Monaten nach Diagnose entsprechend einheitlicher Nachbeobachtungsprotokolle in bestimmten Zeitabschnitten und bei Auftreten von Beschwerden untersucht. Diese Kontrollen beinhalteten Anamnese, pädiatrische und gezielte neurologische Untersuchungen, EEG, MRT sowie fachärztliche Konsiliare.

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Tab.1: Zeitraum von Diagnose bis zum Stichtag bei 97 kindlichen Hirntumoren in Monaten.

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Abb.3: Kompartimentbelegung kindlicher Hirntumoren bei Diagnosestellung (n = 97).

Ein leichtes Überwiegen der supratentoriellen Tumore war mit 50,5% zu verzeichnen. Die andere Hälfte waren hauptsächlich infratentoriell lokalisierte Geschwülste. Ein kleiner Anteil von Tumoren breitete sich initial in beiden Kompartimenten aus.

Um eine Aussage zur zeitlichen Entwicklung der Tumortherapie formulieren zu können, wurde der Patientenkreis in eine Gruppe, bei der die Geschwulst vor dem 01.01.1990 (Gruppe A) diagnostiziert wurde und in ein Pannel mit Diagnosedatum nach 1990 (Gruppe B) eingeteilt.

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Abb.4: Gruppeneinteilung der 97 Hirntumore (HT) im Kindesalter bezüglich des Diagnosedatums

(- Gruppe A, n Gruppe B).

3. 2. Klinik

Hauptbefunde und führende Symptome waren mit abnehmender Häufigkeit Übelkeit / Erbrechen, Kopfschmerzen, Koordinationsstörungen, Sehstörungen, verminderte Vigilanz und Leistungsfähigkeit, Nystagmus, Gangstörung und Stauungspapille.

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Tab.2: Relative und absolute Häufigkeiten der erhobenen klinischen und anamnestischen Symptome bei kindlichen Hirntumoren (n=97).

3. 3. Entitätsspezifische Kriterien

3. 3. 1. Gliome

Im Kindesalter sind Gliome überwiegend im Kleinhirn lokalisiert. Da sie sich wie die Medulloblastome in der hinteren Schädelgrube befinden, verursachen sie ähnliche Symptome, können aber meist länger kompensiert werden und entwickeln sich in Abhängigkeit vom Grading [32].

In der vorliegenden Studie wurden 48 Gliome (49%) erfaßt, wovon während einer Follow up - Periode von 0 bis 124 Monaten 12 Kinder (25%) verstarben. Es handelte sich dabei um 7 von 11 der G3 und G4 - Tumoren und um 5 der 31 prognostisch günstigeren G1 und G2 Gliome.

Es lagen 25 der Tumoren supratentoriell (zwei mit Hirnstammbeteiligung) und 22 infratentoriell (darunter 6 Patienten mit Infiltration des Stammhirns). Drei der Gliome fanden sich bei Diagnose primär in den pontinen Strukturen. Das Geschlechtsverhältnis stellte sich ausgeglichen dar und zwar erkrankten 24 weibliche und 24 männliche Kinder an einem gliösen Hirntumor. Auffällig war der hohe Anteil an Grad II - Gliomen [20].

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Abb.5: Initiales histologisches Grading der kindlichen Gliome (n=48), (o.A. = ohne Angabe des histologischen Gradings).

3. 3. 2. Medulloblastome einschließlich PNET

Die Medulloblastome sind den primitiven neuroektodermalen Tumoren zuzurechnen. Sie sind als eine typische Kleinhirngeschwulst im Kindesalter anzusehen. Diese Tumoren sind hochmaligne und werden mit dem Grading G4 versehen. Ihnen wird eine hohe Radio- und Chemosensibilität zugesprochen. Kleinhirnsymptome (Ataxie, Hypotonie, Tremor, Nystagmus) treten neben Hirndruckzeichen oft mit kurzer Latenz auf.

Die Artdiagnose Medulloblastom bzw. PNET der hinteren Schädelgrube ist mit hoher Sicherheit durch Bildgebung möglich. In 15 - 20% ist mit spinalen Absiedlungen zu rechnen.

In der vorliegenden Arbeit wurden 18 kleine Medulloblastompatienten beobachtet. 11 Knaben und 7 Mädchen entsprachen einem Geschlechtsverhältnis von 1,6:1. In 83% wurde der Tumor in der hinteren Schädelgrube lokalisiert, in 6% supratentoriell und in 11% erstreckte sich der Tumor schon bei Diagnosestellung auf beide Kompartimente.

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Abb.6: Verteilung der Medulloblastome bei Kindern (n = 18).

Im Beobachtungszeitraum (0 - 97,5 Monate) wurden 2 (11%) Rezidive erfaßt. 9 (50%) Todesfälle mußten verzeichnet werden. 3 Patienten entzogen sich der Nachbeobachtung (LF).

3. 3. 3. Ependymome

Ependymome leiten sich vom Ependym ab. Aufgrund ihrer Lokalisation können sich auf dem Liquorweg Filiae absiedeln. Typisch für diese Entität ist ebenfalls der Verschluß der Liquorwege mit nachfolgendem Hirndruck und entsprechenden Symptomen.

Es wurden 10 Ependymompatienten evaluiert. Es handelte sich dabei um 2 Mädchen und 8 Jungen, was einem Verhältnis von 1:4 entsprach.

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Tab.3: Histologisches Grading der kindlichen Ependymome bei histologischer Untersuchung (n = 10).

Bei einem Knaben kam es im Verlauf zur Malignitätsveränderung von Grad 2 zu 3. Je zur Hälfte befanden sich die Tumoren im supratentoriellen bzw. im infratentoriellen Raum. Zu einer gleichzeitigen Belegung beider Kompartimente kam es nicht.

Während des Beobachtungszeitraumes verstarben 5 Kinder, 2 erschienen nach mehr als 5 Jahren Kontrolle nicht mehr zur Nachuntersuchung, 3 lebten am Stichtag. Bei zwei Patienten (20%) kam es zum Rezidiv.

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Abb.7: Alter der Gliompatienten bei Diagnose (n = 48) (n männlich, n weiblich).

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Abb.8: Alter der Medulloblastompatienten bei Diagnose (n = 18) (n männlich, n weiblich).

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Abb.9: Altersverteilung der Ependymompatienten bei Diagnose (n = 10) (n männlich,n weiblich).

3. 4. Methoden

3. 4. 1. Diagnostische Methoden

Neben einer ausführlichen Anamnese und gründlichen klinisch - neurologischen Untersuchungen kamen folgende diagnostische Methoden zum Einsatz:

- Augenhintergrunduntersuchung
- Liquoruntersuchungen
- Schädelübersichtsröntgenaufnahme
- EEG
- kraniale Sonographie
- Hirnszintigraphie
- CT/MRT nativ und mit Kontrastmittel
- Angiographie
- Probeexzision (PE)

Alle erhobenen Befunde wurden in die Datenliste aufgenommen.

CT- und MRT-Befunde wurden in spezielle selbst entwickelte Übersichtsbögen eingezeichnet, die individuell bearbeitet wurden. Ein Beispiel im Anhang verdeutlicht die Brauchbarkeit dieser Übersichten im klinischen Alltag, da auf einen Blick persönliche Daten des Patienten, Diagnosedatum, Zeitraum und Umfang therapeutischer Maßnahmen, Lokalisation des Tumorgeschehens, Restbefunde, Tumorprogression bzw. Rezidive und Remissionsgrade ersichtlich sind. Diese Übersicht erspart bei sorgfältiger Führung das häufige Sichten von CT- und MRT-Bildern, wenn es um einen einfachen und schnellen Überblick zum Krankheitsverlauf bei den Patienten geht.

3.4.2. Datenerhebung und statistische Methoden

3.4.2.1. Datenerhebung

Die Erhebung der Daten erfolgte durch Sichtung der Krankenblätter und Poliklinikkarten sowie durch Auswertung der CT- und MRT-Bilder bzw. - Befunde. Gleichzeitig wurden die laufenden aktuellen Befunde der Patienten registriert.

In die Datei wurden folgende Fakten aufgenommen:

- Patientendaten (Geburtsdatum, Geschlecht, Wohnort)
- Anamnese (Dauer, Symptome)
- Klinik bei stationärer Aufnahme
- Befunde der bildgebenden Diagnostik (Schädelröntgenaufnahme, Hirnszintigramm, CT, MRT, Angiographie)
- Tumorgröße
- weitere Befunde (EEG, Augen- und HNO-Befund, Histologie)
- Therapie (OP: Datum, Modus; Chemotherapie: Protokoll, Dauer; Bestrahlung: Art, Dosis, Zeitraum)
- Follow - up (Behandlungsergebnisse, Nebenwirkungen, Verlauf)
- Qualität des Überlebens

Für erweiterte spezielle Fragen der Onkologie standen zusätzlich Daten von 275 Hirntumorpatienten der Abteilung Hämatologie/Onkologie der Kinderklinik aus einem anderen Zeitraum zur Verfügung, die in die Arbeit aufgenommen wurden.

3.4.2.2. Statistische Methoden

Die Anamnesedauer betraf den Zeitraum zwischen dem Auftreten der ersten registrierten Symptome und der Diagnose. Für letztere wurde das Datum der histologischen Diagnose zugrundegelegt. Falls dies nicht erfolgen konnte, wurde das Datum der Bildgebung (CT, MRT) verwendet.

Die Überlebenszeit wurde vom Tag der Diagnose bis zum Stichtag bzw. bei vorzeitigem Ausscheiden bis zum Tag der letzten Konsultation (lost follow) bzw. bis zum Sterbedatum berechnet.

Die Angaben zur Größe der Tumoren wurden den CT- und MRT-Befunden entnommen. Das Tumorvolumen wurde in Anlehnung an Alzen und Mitarbeiter [3] wie folgt berechnet:

V = 4/3 p x Länge/2 x Breite/2 x Tiefe/2 bzw.

V = 0,523 x Länge x Breite x Tiefe.

Um eine grobe Annäherung an den tatsächlichen Wert zu erhalten, wurde die Kugelgestalt zugrunde gelegt. Die dritte Größe wurde der ersten gleichgesetzt, wenn nur 2 Parameter vorlagen.

Leistungszustand:

Die Lebensqualität wurde entsprechend der ärztlichen Angaben in den Krankenblättern und Ambulanzkarten bzw. bei den klinischen Untersuchungen festgelegt.

Die Grundlage bildete der Index nach der ECOG/WHO:

- 0: volle Aktivität, normales Leben möglich
- 1: eingeschränkte Aktivität, aber noch leichte Arbeit möglich
- 2: gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig, kann mehr als 50% der Wachzeit aufstehen
- 3: nur begrenzte Selbstversorgung möglich, ist 50% oder mehr der Wachzeit an Bett oder Stuhl gebunden
- 4: völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich, völlig an Bett oder Stuhl gebunden

Diese Klassifikation wurde sinngemäß für Säuglinge, Klein- und Schulkinder angewandt. Bei nicht eindeutiger Zuordnung wurde ein Zwischenwert gebildet.

Die stationäre und ambulante Betreuung der Patienten der Kinderklinik der Universität Greifswald wurde in den überwiegenden Fällen vom gleichen ärztlichen Personal vorgenommen, so daß vergleichbare Aussagen möglich waren. Wurde die Nachbetreuung in einer Einrichtung außerhalb Greifswalds durchgeführt, konnte die Lebensqualität nicht beurteilt werden. Das gleiche galt für Patienten, bei denen der Stichtag unmittelbar nach der Primär - OP lag. In diesen Fällen war es nicht sinnvoll, die Überlebensqualität einzuschätzen.

Statistische Auswertung

Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Computerprogramms "SPSS" und wurde zu einem überwiegenden Teil von Herrn Dr. Mahner und der Medizinischen Dokumentarin Frau Angelika Knoll vorgenommen.

Zur Charakterisierung des Datenmaterials wurden je nach Sinnfälligkeit statistische Maßzahlen ermittelt und aussagefähige Graphiken (Histogramme, Überlebenskurven, Boxplots) erstellt:

- Mittelwert (x)
- Standardabweichung (±s)
- Median (Med.)
- Minimum, Maximum (Min./Max.)
- Quartilsabstand

Zum statistischen Nachweis von Zusammenhängen bzw. Abhängigkeiten v.a. der Überlebenswahrscheinlichkeit von einzelnen Parametern wie Tumorentität, Alter, Geschlecht, OP - Ergebnis, Tumorgröße kamen folgende Testverfahren zur Anwendung:

- Life - Table - Analysen nach Kaplan - Meier/Log - Rank - Test
- Kontingenzanalyse (x² - Test / Fisher´s exacter Test)
- Korrelationsanalyse (Rangkorrelation nach Spearman / Pearson´scher Korrelationskoeffizient)
- Binominal - Test

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