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Einfluss von Vitamin D und seiner Analoga auf den Knochenstoffwechsel nach Nierentransplantation

©2007 Diplomarbeit 127 Seiten

Zusammenfassung

Inhaltsangabe:Einleitung:
Die nachfolgende Arbeit betrachtet Untersuchungen an nierentransplantierten Patienten speziell mit Blick auf die Besonderheiten des Knochenstoffwechsels.
Allgemein gilt, dass die Niere das am häufigsten transplantierte Organ ist. Im vergangenen Jahr wurden in Deutschland 2776 Nierentransplantationen durchgeführt. Patienten mit einer schlechten Nierenfunktion haben die Möglichkeit der Transplantation oder der Dialyse. Dabei hat ein Nierentransplantat deutliche Vorteile für den Patienten gegenüber der Dialyse. So liegt die Halbwertszeit von Nierentransplantaten heutzutage bereits bei ungefähr 12 Jahren.
Welchen Einfluss hat die neu eingepflanzte Niere auf den Stoffwechsel der Patienten- treten Veränderungen auf? Viele Stoffwechselstörungen der dialysepflichtigen Patienten werden in den meisten Fällen nach einer Transplantation überwunden. Die Niere nimmt ihre Funktion vollständig auf, manchmal leicht verzögert, und ist dadurch in der Lage, die Metaboliten, insbesondere die des Knochenstoffwechsels, zu normalisieren. Dementsprechend ist die Synthese von Calcitriol in der Niere wieder möglich und folglich kommt es zu einem Anstieg der Calciumspiegel und einer Verminderung des intakten Parathormons. Eine Verbesserung der Nierenfunktion äußert sich in einem sinkenden Kreatininspiegel, der in Verbindung mit einer Absenkung der Phosphat-Konzentrationen steht.
Trotz dieser positiven Regelmechanismen treten nach der Nierentransplantation Komplikationen auf, deren jeweilige Ätiologie sehr komplex ist. Nicht mehr die Transplantatabstoßung ist das Hauptproblem, sondern vielmehr Infektionen, erhöhtes Krebsrisiko, insbesondere der Haut, kardiovaskuläre und Knochenerkrankungen. Die Abstoßung eines Transplantates kann heutzutage vor allem durch wirkungsvollere und weniger toxische Pharmaka verhindert werden, die jedoch lebenslang eingenommen werden müssen. Neben ihrer immunsupprimierenden Wirkung können diese Immunsuppressiva zahlreiche Nebenwirkungen verursachen, wie z.B. eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen oder Glucocorticoid-induzierte Osteoporose. Zusätzlich zu diesen Beeinträchtigungen wurde bei Nierentransplantierten ein größerer Knochenmasseverlust als in der Allgemeinbevölkerung entdeckt, der sich in Form einer Osteoporose, eines persistierenden Hyperparathyreodismus, begleitet von Frakturen und Osteonekrose, äußert. Besonders stark ist die Abnahme der Knochendichte in den ersten Monaten nach der Operation, also dann, wenn […]

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis


Nicole Peter
Einfluss von Vitamin D und seiner Analoga auf den Knochenstoffwechsel nach
Nierentransplantation
ISBN: 978-3-8366-2949-2
Herstellung: Diplomica® Verlag GmbH, Hamburg, 2009
Zugl. Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Bonn, Deutschland, Diplomarbeit,
2007
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© Diplomica Verlag GmbH
http://www.diplomica.de, Hamburg 2009

Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
I
Abbildungsverzeichnis
III
Tabellenverzeichnis
IV
Abkürzungsverzeichnis
V
1 Einleitung
1
2 Vitamin D und Knochen
3
2.1 Vitamin D...3
2.1.1 Definition und Vorkommen von Vitamin D...3
2.1.2 Vitamin D-Metabolismus...3
2.1.3 Funktionen von Vitamin D...4
2.1.4 Vitamin D-Empfehlung...5
2.1.5 Vitamin D-Supplementation...6
2.2 Knochenstoffwechsel...6
2.2.1 Osteoporose...6
2.2.2 Parameter der Knochenaktivität...9
3 Nierentransplantation und Knochen
11
3.1 Nierentransplantation...11
3.1.1 Statistik...11
3.1.2 Allgemeine und immunologische Aspekte der Nierentransplantation.12
3.1.3 Langzeitkomplikationen nach Nierentransplantation...15
3.2 Ossäre Situation der Patienten vor der Nierentransplantation...16
3.3 Knochenstatus von nierentransplantierten Patienten...17
3.3.1 Posttransplantationsosteoporose...17
3.3.2 Biochemische Parameter...19
4 Immunsuppressiva und ihre Wirkungen auf den Knochenstoffwechsel
21
4.1 Immunsuppressiva bei Organtransplantation...21
4.1.1 Antimetaboliten...21
4.1.2 Calcineurin-Inhibitoren...22
4.1.3 Lymphozytenantikörper...23
I

4.1.4 Ossäre Wirkungen der nichtsteroidalen Immunsuppressiva...24
4.2 Dosierung von Immunsuppressiva nach Nierentransplantation in
Deutschland...25
4.3 Glucocorticoide...27
4.3.1 Allgemein...27
4.3.2 Nebenwirkungen...28
4.3.3 Glucocorticoid-Wirkung auf den Knochenstoffwechsel...29
5 Methoden der Vitamin D-bezogenen Studien bei Nierentransplantierten
31
5.1 Immunsuppression...31
5.2 Einschluss- und Ausschlusskriterien...35
5.3 Statistik...37
5.4 Methodik...38
6 Wirkung einer Vitamin D-Supplementation auf den Knochenstoffwechsel
nach Nierentransplantation
42
6.1 Supplementation von Cholecalciferol...42
6.2 Supplementation von Calcidiol [25(OH)D3]...47
6.3 Supplementation von Calcitriol [1,25(OH)2D3]...49
7 Einfluss von Vitamin D-Analoga bei Nierentransplantierten
62
7.1 Vitamin D-Analoga...62
7.2 Bisher zugelassene Anwendungen...65
7.3 Wirkung von Alfacalcidol auf den Knochenstoffwechsel nach
Nierentransplantation...65
7.4 Über die calcämische Wirkung hinausgehende Effekte bei Transplantierten
...79
8 Diskussion
81
9 Zusammenfassung
91
10 Literaturverzeichnis
93
Anhang
102
II

Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Strukturformeln der Vitamin D-Analoga...62
Abbildung 2: 2006 OPTN/SRTR Annual Report (OPTN 2006)...118
Abbildung 3: NKF K/DOQI 2006...118
III

Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: WHO-Klassifikation der Osteoporose nach Knochendichtemessung...8
Tabelle 2: Immunsuppression nach Nierentransplantation...26
Tabelle 3: Nebenwirkungen der Glucocorticoide...28
Tabelle 4: In Deutschland zugelassene Vitamin D-Analoga...102
Tabelle 5: In Deutschland zugelassene Vitamin D-Präparate (ohne Cholecalciferol)
...103
Tabelle 6: In Deutschland zugelassene Cholecalciferol-Präparate (Teil 1)...104
Tabelle 7: In Deutschland zugelassene Cholecalciferol-Präparate (Teil 2)...105
Tabelle 8: Immunsuppressiva bei Organtransplantation (Teil 1)...106
Tabelle 9: Immunsuppressiva bei Organtransplantation (Teil 2)...107
Tabelle 10: Vitamin D-Analoga: Anwendung und Forschung...108
Tabelle 11: Studiendesign und Ergebnisse der Cholecalciferol-Supplementation...110
Tabelle 12: Studiendesign und Ergebnisse der Alfacalcidol-Supplementation...111
Tabelle 13: Studiendesign und Ergebnisse der Calcitriol-Supplementation (Teil 1)..112
Tabelle 14: Studiendesign und Ergebnisse der Calcitriol-Supplementation (Teil 2)..113
Tabelle 15: Eigenschaften der Calcitriol-behandelten Patienten...114
Tabelle 16: Eigenschaften der Cholecalciferol-behandelten Patienten...114
Tabelle 17: Eigenschaften der Alfacalcidol-behandelten Patienten...115
Tabelle 18: Biochemische Parameter der Calcitriol-behandelten Patienten...116
Tabelle 19: Biochemische Parameter der Cholecalciferol-behandelten Patienten...116
Tabelle 20: Biochemische Parameter der Alfacalcidol-behandelten Patienten...117
IV

Abkürzungsverzeichnis
1,25(OH)
2
D
3
Calcitriol = 1,25-Dihydroxycholecalciferol
25(OH)D
3
Calcifediol = 25-Hydroxycholecalciferol
A.
Analoga
ABK
Abstoßungskrise
AK
Antikörper
ALG
Anti-T-Lymphozyten-Globulin
AP
alkalische Phosphatase
ATG
Anti-Thymozyten-Globulin
Aza
Azathioprin
BMD
bone mineral density (dt.: Knochenmineraldichte)
BRD
Bundesrepublik Deutschland
C
22
Kohlenstoffatom 22
Calcipotriol
MC 903
CMV
Cytomegalievirusinfektion
CsA
Cyclosporin A
CTx
lineares carboxyterminales Telopeptid vom Typ I Kollagen
d
Tag
D
Darreichungsform
DBP
Vitamin D bindendes Protein
DEXA
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry
DPD
Deoxypyridinolin
DSO
Deutsche Stiftung Organtransplantation
DVO
Dachverband der deutschsprachigen wissenschaftlichen Gesellschaften
für Osteologie
EB 1089
Seocalcitol
ED-71
2-(3-hydroxypropyl)-1,25(OH)
2
D
3
ELISA
enzyme linked immunosorbent assay
Erw.
Erwachsene
FK 506
Tacrolimus
GFR
glomeruläre Filtrationsrate
GIT
Gastrointestinaltrakt
HLA
human leukocyte antigen
HPLC
high performance liquid chromatography
HWZ
Halbwertszeit
i.v.
intravenös
ICTP
carboxyterminales quervernetztes Telopeptid vom Typ I Kollagen
IFN-
Interferon-
V

IGF
insuline-like growth factor
IL-1
Interleucin-1
IL-2
Interleucin 2
iPTH
intaktes Parathormon
J.
Jahre
KH 1060
Lexacalcitol
KiEw
Kinder (>35kg) + Erwachsene
Kin.
Kinder
Kin35
Kinder (<35kg)
MC 1288
20-epi-1,25-Dihydroxycholecalciferol
MMF
Mycophenolat-Mofetil
NIH
National Institute of Health
NKF K/DOQI
National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
NO
Stickstoffmonoxid
NTx
aminoterminales quervernetztes Telopeptid vom Typ I Kollagen
OC
Osteocalcin
OCT
22-Oxacalcitriol
OPG
Osteoprotegerin
PICP
carboxyterminales Prokollagen Typ I Propetid
PINP
aminoterminales Prokollagen Typ I Propetid
PO
4
3-
Phosphat
PTH
Parathormon
PYD
Pyridinolin
QCT
quantitative Computertomographie
RANK
receptor activator of nuclear factor-B
RANKL
receptor activator of nuclear factor-B ligand
RIA
Radioimmunoassay
SD
Standard Deviation (dt.: Standardabweichung)
TGF-
transforming growth factor-
TNF-
Tumornekrosefaktor-
TR
Transplantation
UL
tolerable upper intake level
UV-Strahlung
ultraviolette Strahlung
VDR
Vitamin D Rezeptor
WHO
World Health Organization
(dt.: Weltgesundheitsorganisation)
VI

1
Einleitung
Die nachfolgende Arbeit betrachtet Untersuchungen an nierentransplantierten
Patienten speziell mit Blick auf die Besonderheiten des Knochenstoffwechsels.
Allgemein gilt, dass die Niere das am häufigsten transplantierte Organ ist. Im
vergangenen Jahr wurden in Deutschland 2776 Nierentransplantationen
durchgeführt. Patienten mit einer schlechten Nierenfunktion haben die Möglichkeit
der Transplantation oder der Dialyse. Dabei hat ein Nierentransplantat deutliche
Vorteile für den Patienten gegenüber der Dialyse. So liegt die Halbwertszeit von
Nierentransplantaten heutzutage bereits bei ungefähr 12 Jahren.
Welchen Einfluss hat die neu eingepflanzte Niere auf den Stoffwechsel der
Patienten- treten Veränderungen auf? Viele Stoffwechselstörungen der dialysepflich-
tigen Patienten werden in den meisten Fällen nach einer Transplantation
überwunden. Die Niere nimmt ihre Funktion vollständig auf, manchmal leicht
verzögert, und ist dadurch in der Lage, die Metaboliten, insbesondere die des Kno-
chenstoffwechsels, zu normalisieren. Dementsprechend ist die Synthese von Calcitri-
ol in der Niere wieder möglich und folglich kommt es zu einem Anstieg der Calcium-
spiegel und einer Verminderung des intakten Parathormons. Eine Verbesserung der
Nierenfunktion äußert sich in einem sinkenden Kreatininspiegel, der in Verbindung
mit einer Absenkung der Phosphat-Konzentrationen steht.
Trotz dieser positiven Regelmechanismen treten nach der Nierentransplantation
Komplikationen auf, deren jeweilige Ätiologie sehr komplex ist. Nicht mehr die
Transplantatabstoßung ist das Hauptproblem, sondern vielmehr Infektionen,
erhöhtes Krebsrisiko, insbesondere der Haut, kardiovaskuläre und Knochenerkran-
kungen. Die Abstoßung eines Transplantates kann heutzutage vor allem durch
wirkungsvollere und weniger toxische Pharmaka verhindert werden, die jedoch
lebenslang eingenommen werden müssen. Neben ihrer immunsupprimierenden
Wirkung können diese Immunsuppressiva zahlreiche Nebenwirkungen verursachen,
wie z.B. eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen oder Glucocorticoid-induzierte
Osteoporose. Zusätzlich zu diesen Beeinträchtigungen wurde bei Nierentransplan-
tierten ein größerer Knochenmasseverlust als in der Allgemeinbevölkerung entdeckt,
der sich in Form einer Osteoporose, eines persistierenden Hyperparathyreodismus,
begleitet von Frakturen und Osteonekrose, äußert. Besonders stark ist die Abnahme
1

1 Einleitung
der Knochendichte in den ersten Monaten nach der Operation, also dann, wenn die
immunsupprimierenden Pharmaka in hohen Dosierungen verabreicht werden. Um
das Transplantat-Überleben zu verlängern und zugleich die Nebenwirkungen
einzuschränken, werden in der Praxis die Immunsuppressiva im Zeitverlauf reduziert.
Eine optimale Therapie der Transplantierten gibt es bis jetzt jedoch noch nicht.
Deswegen stellt sich die Frage, ob Vitamin D zusätzlich zu den Immunsuppressiva
eingesetzt werden könnte, um die ossären Veränderungen der Nierentransplantierten
zu behandeln. Grundgedanke dabei ist die natürliche, knochenprotektive Wirkung
von Calciferol innerhalb des Knochenstoffwechsels. Einige Vitamin D-Präparate sind
bereits in Deutschland zugelassen; die Empfehlungen gelten jedoch noch nicht für
Nierentransplantierte. Deswegen wird in der vorliegenden Arbeit der Einfluss einer
Supplementation von Vitamin D oder seiner Analoga zur Behandlung der Posttrans-
plantationsosteoporose bei Nierentransplantierten gezielter untersucht. Weil Vitamin
D selbst auch Nebenwirkungen aufweist, die mit einer erhöhten Calcium-
Konzentration im Körper in Verbindung stehen, gehen die Überlegungen dahin,
eventuell Analoga einzusetzen. Vitamin D-Analoga sind chemisch so modifiziert,
dass einige von ihnen weniger calcämisch wirken könnten und somit die Gefahr einer
Hypercalcämie reduziert wird.
Ob Vitamin D oder vielleicht seine Analoga in der Lage sind, eine Erhöhung der
Knochenmasse bei nierentransplantierten Patienten ohne Nebenwirkungen herbeizu-
führen, bleibt in der folgenden Arbeit zu prüfen. Vielleicht ergeben sich auch weitere
Vorteile, die über die ossären Wirkungen hinausgehen.
2

2
Vitamin D und Knochen
2.1
Vitamin D
2.1.1
Definition und Vorkommen von Vitamin D
Der Begriff Vitamin D, gleichbedeutend mit Calciferol, umfasst verschiedene
Substanzen mit Vitamin D-Aktivität. Dabei sind Vitamin D
2
und D
3
am bedeutendsten
(Kasper 2004). Sie sind ihrer chemischen Struktur nach Steroide, die von Cholesterin
abgeleitet werden (Stryer 1995).
In der Natur kommen Calciferole in den Vorstufen Provitamin D
2
(Ergosterol),
welches in pflanzlichen Lebensmitteln vorzufinden ist, und Provitamin D
3
(7-Dehydro-
cholesterol) vor. Letzteres hat seine Quellen in tierischen Nahrungsmitteln wie
fettreichen Fischen, Leber und Eigelb (BfR Wissenschaft 2004, Elmadfa und
Leitzmann 2004). Durch UV-Bestrahlung werden Ergosterol und 7-Dehydro-
cholesterol jeweils zu Ergocalciferol (Vitamin D
2
) und Cholecalciferol (Vitamin D
3
)
umgewandelt. Sie besitzen die gleiche biologische Wirksamkeit und unterscheiden
sich nur durch eine Doppelbindung an C
22
und einer Methylgruppe an C
24
(Lüllmann
et al. 2006, Elmadfa und Leitzmann 2004). Dabei erfolgt die Aufnahme von Vitamin D
nur zu einem geringen Anteil (10%) über die Nahrung, da der Körper selbst in der
Lage ist, dieses Vitamin (,,Hormon") zu synthetisieren (John 2005, BfR Wissenschaft
2004). Alimentär zugeführtes Calciferol wird in Chylomikronen eingeschlossen, über
die Lymphe zur Leber transportiert und anschließend wie das im Körper produzierte
Cholecalciferol weiter verstoffwechselt (Elmadfa und Leitzmann 2004).
2.1.2
Vitamin D-Metabolismus
In der Leber und im Darm wird aus Cholesterin 7-Dehydrocholesterol synthetisiert,
welches anschließend in die Haut transportiert wird. Durch ultraviolette Strahlung,
speziell UV-B-Strahlung, im Bereich von 280­320 nm erfolgt die Spaltung von
7-Dehydrocholesterol in Prävitamin D
3
, das aufgrund thermodynamischer Instabilität
durch die Hautwärme zu Vitamin D
3
(Cholecalciferol) umgewandelt wird.
Eine D
3
-Überproduktion bei langer Sonneneinwirkung verhindert der Körper durch
Produktion der inaktiven Metaboliten Lumisterol und Tachysterol.
(Elmadfa und Leitzmann 2004, Ringe 2003, Reichl 2002)
3

2.1 Vitamin D
Im nächsten Schritt wird Cholecalciferol im Blut mit hoher Affinität an das Vitamin D
bindende Protein (DBP) gebunden und zur Leber transportiert, wo die vorwiegend
mitochondriale Hydroxylierung an C
25
zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcifediol)
erfolgt (Steinhilber et al. 2005, Elmadfa und Leitzmann 2004). Erneut an DBP
gebunden, gelangt 25(OH)D
3
zur Niere und wird durch das Enzym 1-Hydroxylase in
den aktiven Metaboliten 1,25(OH)
2
D
3
(Calcitriol) umgewandelt (BfR Wissenschaft
2004, Elmadfa und Leitzmann 2004). Dabei wird die Calcitriol-Synthese streng
reguliert. Eine Verminderung der 1-Hydroxylase-Aktivität wird durch hohe Konzen-
trationen an Calcitriol und Parathormon hervorgerufen. Im gleichen Zuge aktivieren
die erhöhten 1,25(OH)
2
D
3
-Spiegel ein anderes Enzym, die 24-Hydroxylase, und
bedingen dadurch eine weitgehende Inaktivierung von Calcitriol zu 24,25(OH)
2
D
3
.
(John 2005)
Gespeichert werden die Vitamin D-Metaboliten vorwiegend im Muskel- und
Fettgewebe, und die Ausscheidung erfolgt zum Großteil über die Galle und nur
geringfügig über die Nieren (Elmadfa und Leitzmann 2004).
Die wichtigsten Vitamin D-Metaboliten, die für das weitere Verständnis der Arbeit
wichtig sind, nochmal kurz zusammengefasst:
Vitamin D
3
Cholecalciferol
25(OH)D
3
Calcifediol = 25-Hydroxycholecalciferol = Calcidiol
1,25(OH)
2
D
3
Calcitriol = 1,25-Dihydroxycholecalciferol = D-Hormon
2.1.3
Funktionen von Vitamin D
1,25(OH)
2
D
3
ist die aktive Form von Vitamin D und hat die Wirkung eines Steroid-
hormons. Demnach gelangt Calcitriol in die Zielzellen und bindet an seinen intrazellu-
lären Rezeptor, dem Vitamin D Rezeptor (VDR), und ist dadurch in der Lage die
Transkription von Genen zu beeinflussen (Elmadfa und Leitzmann 2004). Wegen der
Vielzahl an VDR, die z.B. im Darm, Knochen, Gehirn, Herz, Magen, Pankreas,
aktivierten Lymphozyten, Haut und Keimdrüsen vorkommen, existieren
verschiedenste Zielgewebe (Elmadfa und Leitzmann 2004).
Die Hauptaufgabe von Calcitriol liegt in der Regulation der Calcium-Homöostase und
des Knochenstoffwechsels. Dabei wird durch einen erniedrigten Calciumspiegel im
Serum, Parathormon vermehrt freigesetzt, das wiederum die 1,25(OH)
2
D
3
-Synthese
4

2.1 Vitamin D
steigert (BfR Wissenschaft 2004). Dieser Mechanismus führt dazu, dass Calcitriol die
Phosphor- und Calciumabsorption im Darm, die renale Rückresorption von Calcium
sowie die Mobilisierung von Ca
2+
aus dem Knochen fördert und dadurch der
Calciumspiegel im Blut ansteigt (Elmadfa und Leitzmann 2004). Dabei übernimmt
Calcitonin die Aufgabe des Antagonisten und ,,hemmt die Mobilisierung von Ca und P
aus den Knochen und erhöht die renale Ca-Ausscheidung" (Schek 2002).
Weitere ossäre Wirkungen beziehen sich sowohl auf den Knochenaufbau
(Formation) als auch auf den ­abbau (Resorption). Calcitriol fördert die Differenzie-
rung zu reifen Osteoblasten sowie die Produktion von Osteocalcin, der alkalischen
Phosphatase und von Kollagen (Elmadfa und Leitzmann 2004, Ringe 2003). Bezüg-
lich der Knochenresorption wird durch 1,25(OH)
2
D
3
die Anzahl und Aktivität der Os-
teoklasten indirekt stimuliert (Elmadfa und Leitzmann 2004). Resultat ist eine ausge-
glichene Knochenmineralisation (John 2005). Außerdem trägt das D-Hormon zu ei-
ner verbesserten Muskelkraft bei (BfR Wissenschaft 2004).
Über die skelettalen Effekte hinaus besitzt Calcitriol immunmodulatorische, antiproli-
ferative und anticancerogene Eigenschaften (Mathieu und Jafari 2006, Griffin und
Kumar 2005, Ringe 2003). Aus diesem Grund ist es u.a. als Präparat für die Behand-
lung der Hauterkrankung Psoriasis zugelassen (Elmadfa und Leitzmann 2004).
2.1.4
Vitamin D-Empfehlung
1 g Vitamin D = 1 g Vitamin D
2
= 1 g Vitamin D
3
1 IE Vitamin D = 0,025 g Vitamin D
3
Die Vitamin D Zufuhrempfehlung liegt für Säuglinge (0-12 Monate) und Senioren
( 65 Jahre) bei 10 g/d, und für Personen im Alter von 1-65 Jahren sowie Schwan-
geren und Stillenden bei 5 g/d. Es besteht ein schmaler Grad zwischen Empfehlung
und der maximal zuführbaren Menge, die noch keine gesundheitlichen Beeinträchti-
gungen hervorruft (UL). Das tolerable upper intake level (UL) liegt für Säuglinge bei
25 g/d und für Kinder, Erwachsene, Schwangere und Stillende bei 50 g/d
(BfR Wissenschaft 2004, Elmadfa und Leitzmann 2004).
5

2.1 Vitamin D
2.1.5
Vitamin D-Supplementation
Vitamin D wird in Deutschland in vier verschiedenen Formen supplementiert
(siehe Tab.5-7 im Anhang). Dabei kann eine Monotherapie oder eine kombinierte
Therapie mit anderen Wirkstoffen erfolgen.
Ergocalciferol (Vitamin D
2
) enthaltende Arzneimittel werden zur Stärkung des
allgemeinen Befindens verwendet oder zur Deckung des Tagesbedarfs an fett-
löslichen Vitaminen (A, D, E, K) bei parenteral ernährten Kindern bzw. Erwachsenen.
Trinkampullen finden speziell in der Osteomalazie-Behandlung Anwendung.
In Deutschland sind ungefähr 50 Cholecalciferol-Präparate zugelassen, die einerseits
der Prophylaxe von Vitamin- und Mineralstoff-Mangelzuständen oder von Karies und
Rachitis dienen. Andererseits wird Vitamin D
3
zur Therapie von Calcium- und Vitamin
D-Mangelzuständen, Osteoporose und Osteomalazie eingesetzt.
Eine Vitamin D resistente Rachitis wird mit 1,25(OH)
2
D
3
(Calcitriol) behandelt.
Weitere Anwendungsgebiete einer Calcitriol-Supplementation sind der Hypoparathy-
reoidismus (Nebenschilddrüsen-Unterfunktion) sowie die renale Osteodystrophie
,,bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Dialyse". Zusätzlich kann
Calcitriol als Salbe zur topischen Behandlung der Psoriasis eingesetzt werden.
Ähnliche Verwendungszwecke wie 1,25(OH)
2
D
3
hat das 25(OH)D
3
(Calcifediol). Es
wird als knochenstoffwechsel-regulierendes Pharmakon bei Hypoparathyreoidismus,
Rachitis, Osteomalazie oder renaler Osteopathie verordnet.
(Rote Liste 2007)
2.2
Knochenstoffwechsel
2.2.1
Osteoporose
Das britische National Institute of Health (NIH, 2001) definiert die Osteoporose
,,als Skeletterkrankung (..), die durch eine unzureichende Knochenfestigkeit
charakterisiert ist, welche zu einem erhöhten Frakturrisiko prädisponiert.
Die Knochenfestigkeit spiegelt dabei primär das Zusammenwirken von
Knochendichte und Knochenqualität wider".
(Ringe 2003)
6

2.2 Knochenstoffwechsel
Insbesondere für die Nierentransplantation ist die Unterscheidung von primären und
sekundären Osteporosen relevant. Primäre Formen sind idiopathische, postmeno-
pausale und senile Osteporose. Für die sekundäre Osteoporose spielen viele
Faktoren eine Rolle. Die wichtigsten dabei sind Medikamente (z.B. Glucocorticoide,
Schleifendiuretika), Immobilisation, endokrine Ursachen (z.B. Hypogonadismus,
Cushing-Syndrom), gastrointestinale Erkrankungen und weitere Ursachen wie z.B.
eine Organtransplantation.
(Ackermann 2006, Windhager 2006, Schindler 2005)
Allgemein kann die Osteoporose durch verschiedene Verfahren diagnostiziert
werden: klinische, histologische und Laboruntersuchungen sowie bildgebende
Verfahren. Zu den bildgebenden Verfahren zählen konventionelles Röntgen,
Ultraschall, quantitative Computertomographie (QCT), Single und Dual-Energy
X-Ray Absorptiometry (DEXA). Die derzeit bedeutendste Methodik der Osteodensito-
metrie ist DEXA.
(Küpper 2001, Nigemeier 1999)
Sie wird von dem Dachverband der deutschsprachigen wissenschaftlichen Gesell-
schaften für Osteologie (DVO) und der Weltgesundheitsorganisation (World Health
Organization, WHO) als Goldstandard der Knochendichtemessung angesehen.
In diesem Zusammenhang klassifiziert die Weltgesundheitsorganisation verschie-
dene Stadien der Osteoporose mittels DEXA-Messung an der Lendenwirbelsäule
und/oder am proximalen Femur (Tab.1).
(DVO 2006b, Ringe 2003)
Dabei werden die Ergebnisse hauptsächlich mit dem T- oder Z-Score angegeben.
Der T-Score vergleicht die ermittelten Werte ,,mit der durchschnittlichen maximalen
Knochendichte (peak bone mass) junger gesunder Erwachsener" (25-40 J.), und der
Z-Score betrachtet die gemessenen Werte im Vergleich zur durchschnittlichen
Knochendichte einer alters- und geschlechtsgleichen Population.
(Schindler 2005, Matheis 2004)
,,Dabei wird die Abweichung eines Messwertes in Standardabweichungen vom Mittel-
wert" eines Referenzkollektivs angegeben (Ackermann 2006).
7

2.2 Knochenstoffwechsel
Laut WHO weisen Personen eine Osteoporose auf, wenn ihr Knochenmineralgehalt
um mehr als 2,5 Standardabweichungen (Standard Deviation, SD) unter dem Mittel-
wert einer jungen, gesunden Population liegt. Dies entspricht dem T-Score.
(DVO 2006b, Bundesausschuss 2000)
Eine verminderte Knochendichte zwischen -1 und -2,5 SD kennzeichnet eine Osteo-
penie. Ist der T-Wert niedriger als -2,5 SD und hat die Person bisher keine Frakturen
erlitten, dann liegt eine Osteoporose vor; wenn es aber mindestens eine Fraktur gab,
handelt es sich um eine manifeste bzw. schwere Osteoporose. Ein normaler
Knochenmineralgehalt liegt bei einem T-Score > -1 vor. Diese Klassifikation gilt
insgesamt für die postmenopausale, Corticosteroid-induzierte Osteoporose und die
Osteoporose des Mannes.
(DVO 2006b)
Obwohl das DEXA-Verfahren weitreichend Anwendung findet, existieren trotzdem
Nachteile. Dabei können Personen mit einer kleinen Statur und demzufolge kürzeren
Knochen, wie dies bei Kindern z.B. der Fall ist, mittels dieser Methode bezüglich der
Osteoporose oder Osteopenie fehldiagnostiziert werden; da sich dadurch eine
niedrigere BMD (bone mineral density) im Vergleich zu größeren Individuen ergeben
könnte. Andererseits ist keine Bestimmung der vorliegenden Art der
Knochenerkrankung möglich.
(Whyte 2005, Saland 2004)
Erst durch eine Knochenbiopsie kann der Knochenumsatz (Turnover) mit Hilfe von
entsprechenden Parametern untersucht werden (Pietschmann und Kerschan-Schindl
2004). Mehr Information zu den Knochenmarkern siehe 2.2.2.
Tabelle 1: WHO-Klassifikation der Osteoporose nach Knochendichtemessung
(modifiziert nach Bundesausschuss 2000)
T-Score
normal
> -1 SD (0 bis -1)
Osteopenie
-1 bis -2,5 SD
Osteoporose
< -2,5 SD
(ohne Frakturen)
manifeste / schwere
Osteoporose
< -2,5 SD
(mit Frakturen)
8

2.2 Knochenstoffwechsel
2.2.2
Parameter der Knochenaktivität
Mit Hilfe der biochemischen Parameter des Knochenaufbaus (Formation) und
­abbaus (Resorption) wird der Nachweis erbracht, ob Patienten eine erhöhte,
normale oder erniedrigte Knochenumsatzrate aufweisen. Anhand dessen lassen sich
Schlüsse ziehen, ob Nierentransplantierte einen Knochenmasseverlust erleiden oder
welchen Einfluss die Vitamin D-Therapie auf den Knochenstoffwechsel hatte.
Im Allgemeinen werden die Knochenformationsmarker im Serum und die
­resorptionsmarker im Serum oder Urin nachgewiesen (Endokrinologikum 2007,
Scholz et al. 2006).
Parameter der Knochenformation
Alkalische Phosphatase:
Unter alkalischer Phosphatase (AP) werden Isoenzyme wie die gesamte und
knochenspezifische alkalische Phosphatase verstanden. Eine höhere Knochen-
Sensitivität besitzt die knochenspezifische alkalische Phosphatase, da sie ein
membrangebundenes Enzym von Osteoblasten ist und somit als Marker der Osteo-
blasten-Aktivität fungiert. Die alkalische Gesamt-Phosphatase hingegen kommt
vorwiegend in Knochen und Leber vor und geringfügig in Darm, Niere, Lunge und
Plazenta.
(Ackermann 2006)
Osteocalcin
Osteocalcin (OC), früher als Bone Gla-Protein bezeichnet, ,,ist ein nicht-kollagenes
Protein der Knochenmatrix" (Ackermann 2006). Aufgrund der Synthese in Osteoblas-
ten ist es ausschließlich im Knochengewebe und Dentin vorzufinden und demzufolge
ein spezifischer Marker der Osteoblasten-Aktivität und Osteoidmineralisation. Bei der
Beurteilung dieses Parameters sind der zirkadiane Rhythmus des Osteocalcins
sowie der verwendete Assay zu berücksichtigen.
(Ackermann 2006, Martin 2003)
9

2.2 Knochenstoffwechsel
Prokollagen Typ I-Propetid (= Propetide des Typ I Kollagens)
Für den Aufbau der Knochenmatrix produzieren die Osteoblasten überwiegend
(90%) Typ I Kollagen. Aus dem Vorläufermolekül Prokollagen werden Propeptide ab-
gespalten: aminoterminales (PINP) und carboxyterminales (PICP) Prokollagen Typ I
Propetid, die als geeignete Parameter der Knochenformation im Serum nachweisbar
sind.
(Schindler 2005, Gasser 2001)
Parameter der Knochenresorption
Urin-Calcium
Urin-Calcium ist kein aussagekräftiger Parameter der Knochenresorption, findet aber
dennoch Anwendung, aufgrund der einfachen Handhabung und der geringen Kosten
(Martin 2003).
Kollagen-Crosslinks
Die größte Spezifität der Knochenresorption besitzen Pyridinolin und Deoxypyridino-
lin aus der Gruppe der Pyridinium-Crosslinks. Kollagen-Crosslinks sind Quervernet-
zungsmoleküle, die die Kollagenketten im Knochen stützen. Sie werden im Zuge der
Knochenresorption abgebaut und sind folglich im Urin oder Serum nachweisbar. Pyri-
dinolin (PYD) kommt zum Großteil im Knochen und Knorpel vor, Deoxypyridinolin
(DPD) dagegen ausschließlich im Knochen und Dentin.
(Ackermann 2006, Martin 2003)
Typ I Kollagen Crosslink-Telopeptide
Es handelt sich um Telopeptide, deren Crosslinks ,,an Peptide von Typ I Kollagen ge-
bunden" sind (Gasser 2001). Durch den osteoklastären Abbau entstehen kleine
N- und C-terminale Telopeptide (CTx, NTx, ICTP), die im Urin nachweisbar sind.
ICTP steht für carboxyterminales quervernetztes Telopeptid, CTx für lineares
carboxyterminales Telopeptid und NTx für aminoterminales quervernetztes Telopep-
tid vom Typ I Kollagen (Gasser 2001, Martin 2003).
10

3
Nierentransplantation und Knochen
3.1
Nierentransplantation
3.1.1
Statistik
In Deutschland, Österreich, Slowenien, Kroatien und den Benelux-Staaten über-
nimmt Eurotransplant die Vergabe von Spenderorganen unter Berücksichtigung be-
stimmter Kriterien, wie z.B. der Übereinstimmung von Gewebemerkmalen, der bishe-
rigen Wartezeit und Konservierungszeit in bezug zur räumlichen Entfernung (DSO
2007, Breuch 2003). Die in Deutschland beteiligten Institutionen an einer Organtrans-
plantation sind die europäische Stiftung Eurotransplant, die Deutsche Stiftung Organ-
transplantation und ca. 50 Transplantationszentren (DSO 2007, Hillebrand 2005).
Im Vergleich zu anderen Organen wie Herz, Leber, Lunge, Pankreas und Dünndarm
ist die Niere das am häufigsten transplantierte Organ weltweit. Von den 84.000
Organtransplantationen, die seit 1963 in der BRD durchgeführt wurden, betrafen
68% die Niere. Im Jahr 2006 wurden in Deutschland 4646 Organe transplantiert, die
zum Großteil (84%) von postmortalen Spendern stammten. Von diesen Transplanta-
tionen betrafen 2776 die Niere mit einem dezenten Anteil (19%) an Lebendspendern.
Deutlich mehr Organtransplantationen (27.500 im Jahr 2005) werden jährlich in den
USA durchgeführt mit einer entsprechend höheren Anzahl von Nierenverpflanzungen
(ca. 16.000 im Jahr 2005). (DSO 2007, OPTN 2006)
Das Ziel einer Organtransplantation ist ein langes Überleben des Patienten zu ge-
währleisten. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Überlebensrate des Trans-
plantat-Empfängers durch viele Faktoren beeinflusst wird, wie z.B. der Organherkunft
(Lebend-, Leichenspende), immunologische Übereinstimmung zwischen Rezipient
und Donor, Alter des Patienten, Transplantatfunktion, Immunsuppression,
Compliance des Patienten oder Begleiterkrankungen. Eine erhöhte Überlebensrate
wird z.B. durch eine gute initiale Transplantatfunktion, das Fehlen vaskulärer Erkran-
kungen und eine kurze kalte Ischämiezeit induziert. Die kalte Ischämiezeit entspricht
der Zeitspanne, in der sich das entnommene Organ in einer Konservierungslösung
befindet. Sie soll 36 Stunden nicht überschreiten. In Deutschland sind die Mehrzahl
(> 80%) der Organspendeprozesse nach 18 Stunden abgeschlossen. Neben diesen
zu berücksichtigenden Faktoren vor und während der Operation müssen weitere
11

3.1 Nierentransplantation
Aspekte postoperativ betrachtet werden. Zum Beispiel sinken die Funktionsraten
eines verpflanzten Organs im Laufe der Zeit; diejenigen der Niere weisen dabei im
Vergleich zu anderen Organen das höchste Niveau auf. Nach fünf Jahren sind die
Funktionsraten von Lebendspende-Nierentransplantaten höher als die Transplantate
von verstorbenen Spendern.
(DSO 2007, Keller und Geberth 2007)
Für Deutschland (2005) und USA (2004) liegen die Raten jeweils bei 85% bzw. 80%
bei einer Lebendspende und bei 71% bzw. 67% bei einer Todspende (DSO 2007,
OPTN 2006). Somit weisen Nierentransplantate eine Halbwertszeit bei postmortalen
Spendern von 9 Jahren, bei Lebendspendern von ca. 12 Jahren und bei HLA-identi-
schen (HLA: human leukocyte antigen) Geschwistern von 24 Jahren auf (Keller und
Geberth 2007). Außerdem wurde für diabetische Nierentransplantierte eine schlechte
Langzeitprognose beschrieben. Sie ist aber besser als die Prognose für Diabetiker,
die sich einer Dialyse unterziehen (DSO 2007, Keller und Geberth 2007).
Nachdem die neue Niere in die Patienten eingepflanzt wurde, nimmt sie i.d.R. ihre
Funktion sofort auf und produziert wieder Substanzen, die durch die vorangegan-
gene Nierenfehlfunktion eingeschränkt waren (Berczi et al. 2003, El-Agroudy et al.
2003, Kovarik 2001). Die Auswirkungen davon werden unter 3.3. ausführlicher
betrachtet.
3.1.2
Allgemeine und immunologische Aspekte der Nierentrans-
plantation
Die wichtigsten Nierenersatztherapien sind Hämo- oder Peritonealdialyse sowie Nie-
rentransplantation. Weil eine Nierentransplantation viele Vorteile bietet, zählen zu
den potentiellen Nieren-Empfängern dialysepflichtige Patienten mit eingeschränktem
oder vollständigem (GFR < 15ml/min/1,73m
2
) Funktionsverlust der Nieren (NKF
K/DOQI 2006).
Dabei können verschiedenartige Grunderkrankungen das Nierenversagen verursa-
chen. Die häufigste Indikation ist die Glomerulonephritis. Trotz hoher Wahrscheinlich-
keiten des Wiederauftretens der Grunderkrankungen führen sie allein nur in 5% der
Fälle zum Transplantatverlust (Kuhlmann et al. 2003).
12

3.1 Nierentransplantation
Bei der Nierentransplantation werden die eigenen, nicht mehr funktionsfähigen Nie-
ren üblicherweise im Körper belassen und eine neue Spenderniere wird heterotop
(d.h. ,,an eine andere Stelle im Körper") in das kleine Becken eingepflanzt (Eismann
et al. 2004). Dabei ist die neue, funktionsfähige Niere in der Lage, alle normalen Nie-
renfunktionen auszuüben als da wären:
Ausscheidung von harnpflichtigen Substanzen (Harnstoff, Harnsäure,
Kreatinin), Stoffwechselendprodukten, Medikamenten, Toxinen
Regulation des Wasserhaushaltes, Säure-Base-Haushaltes,
Elektrolythaushaltes
durch Reninfreisetzung Steuerung des Blutdruckes
Produktion von Erythropoetin wichtig bei der Bildung roter Blutkörperchen
(Erythrozyten)
Produktion von Calcitriol (Einfluss auf den Knochenstoffwechsel)
(Keller und Geberth 2007, Hillebrand 2005, Eismann et al. 2004)
Vor der Transplantation unterziehen sich geeignete Empfänger zahlreichen Routine-
Untersuchungen. Unmittelbar präoperativ ist ein Crossmatch erforderlich, um eine
hyperakute Abstoßungsreaktion zu vermeiden. Ziel dabei ist die Bestimmung von
präformierten Antikörpern (gegen die Spenderzellen) durch die Inkubation von Spen-
der-Lymphozyten in das Empfängerserum.
(Breuch 2003, Kuhlmann et al. 2003, Grabensee 2002)
Voraussetzung für eine Nierentransplantation sind die AB0-Blutgruppen-Kompati-
bilität und eine möglichst weitgehende Übereinstimmung der HLA-Antigene. Auf-
grund der zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten von HLA-Klassen ist die Wahr-
scheinlichkeit sehr gering, 2 Menschen mit identischen Gewebemerkmalen zu finden,
ausgenommen sind eineiige Zwillinge. Große Unterschiede in den HLA-Merkmalen
zwischen Empfänger und Spender erhöhen die Abstoßungsgefahr und verschlech-
tern die Nierenfunktion. Zur Vermeidung einer Transplantatabstoßung ist eine lebens-
lange immunsupprimierende Therapie notwendig, die sich allerdings nachteilig auf
den Organismus des Empfängers auswirkt.
(Keller und Geberth 2007, Travers et al. 1997)
13

3.1 Nierentransplantation
Transplantat-Abstoßung
Eine immunologische Abwehrreaktion des Empfängers gegen das fremde, transplan-
tierte Organ wird als Transplantatabstoßung bezeichnet. Dabei sind verschiedene
Formen der Abstoßung zu unterscheiden: hyperakut, akut und chronisch.
(Keller und Geberth 2007)
Eine hyperakute Rejektion tritt innerhalb von Minuten bis Stunden intra- und/oder
postoperativ auf, meistens wahrgenommen durch bläuliche Verfärbung während der
Operation. Es kommt zu einer Nekrose von Blutgefäßen und des Nierenparenchyms.
Als Ursache gelten präformierte, d.h. zuvor gebildete, Antikörper des Empfängers,
die gegen AB0-Blutgruppenantigene oder HLA I-Antigene des Transplantates gerich-
tet sind. Die präoperative Crossmatch-Untersuchung macht die ­ in der Regel nicht
therapierbare ­ hyperakute Abstoßung heute zur Seltenheit.
(Keller und Geberth 2007, Breuch 2003)
Eine akute Transplantatabstoßung kann wenige Wochen nach der Transplantation
auftreten und in zelluläre und vaskuläre Rejektion unterschieden werden. Allgemei-
nes Kennzeichen ist die akute Verschlechterung der Transplantatfunktion, die zu
10-35% bei den Nierentransplantierten auftritt. Bei der zellulären Rejektion treten in-
terstitielle Infiltrationen und bei der vaskulären Form (neuere Bezeichnung: antikör-
pervermittelte, humorale Abstoßung) Endothelschwellungen sowie fibrinöse Schädi-
gungen der Niere auf. Ausgelöst werden diese Ereignisse durch T-Lymphozyten, Ma-
krophagen und natürliche Killerzellen. (Keller und Geberth 2007, Breuch 2003, Kuhl-
mann et al. 2003)
Hierbei bilden sich die Antikörper erst nach der Transplantation. Neben den histologi-
schen sind auch klinische Merkmale relevant wie z.B. ein Anstieg des Serumkreatin-
inspiegels und des Blutdrucks sowie eine verminderte Urinausscheidung (Swetlana
2007). In den ersten postoperativen Monaten ist das akute Abstoßungsrisiko am
höchsten, und die Behandlung erfolgt insbesondere mit einer Steroidstoßtherapie,
Antikörpern oder Rescue-Therapie (Kuhlmann et al. 2003).
Die chronische Abstoßung verläuft schleichend über Monate und Jahre. Sie ist die
häufigste Ursache des Transplantatversagens. Neben klinischen Charakteristika wie
einer langsamen Verschlechterung der Transplantatfunktion, Serumkreatinin-Anstieg,
Proteinurie und Hypertonie kommt es auch zu histologischen Veränderungen wie der
14

3.1 Nierentransplantation
Verdickung von Gefäßwänden sowie fibrotischen Veränderungen des Interstitiums.
Dieser Abstoßungsprozess wird durch verschiedene Risikofaktoren begünstigt.
Immunologische Ursachen sind u.a. die Häufigkeit vorangegangener akuter
Abstoßungen, eine geringe HLA-Übereinstimmung, eine zu geringe
Immunsuppression, unzureichende Compliance der Patienten und Infektionen
des Transplantat-Empfängers.
Zu den nicht-immunologischen Faktoren zählen eine verzögerte
Funktionsaufnahme, chronische Medikamententoxizität, Hypertonie,
Hyperlipidämie und neu aufgetretene oder rekurrente (wiederauftretende)
Nierenerkrankungen. Aufgrund dieser Vielschichtigkeit gibt es bis heute keine
spezifischen Pharmaka für die Behandlung der chronischen
Transplantatabstoßung. Deswegen besteht die Aufgabe darin, eine optimal auf
den individuellen Patienten ausgerichtete immunsuppressive Erhaltungstherapie
zu entwickeln.
(Keller und Geberth 2007, Swetlana 2007, Kuhlmann et al. 2003)
Der Patient bemerkt eine Transplantat-Abstoßung nicht unbedingt, da sie mit unspe-
zifischen Symptomen wie Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit, verminderte Urinmenge
und Bauchschmerzen assoziiert ist und oft erst im Labor ermittelt werden kann (Hille-
brand 2005).
3.1.3
Langzeitkomplikationen nach Nierentransplantation
Heute sind die bedeutendsten Todesursachen von Nierentransplantierten kardiovas-
kuläre Erkrankungen, Infektionen, Tumore und Knochenerkrankungen. Der zuletzt
genannte Aspekt wird unter 3.3. ausführlicher behandelt.
Standen früher Infektionen im Vordergrund, sind mittlerweile kardiovaskuläre Erkran-
kungen (ca. 50%) am häufigsten. An Infektionen hervorzuheben, sind nach der Nie-
rentransplantation die Cytomegalievirus- (CMV) und Harnwegsinfektionen. Die
immunsuppressive Therapie führt zu einer Reduktion der Immunzellen und dadurch
zu erhöhter Anfälligkeit für Infektionen.
15

3.1 Nierentransplantation
Unter den malignen Erkrankungen, die mit einer Inzidenz von ca. 1-15% auftreten,
sind Hauttumore am häufigsten, gefolgt von lymphoproliferativen Erkrankungen und
Nierenkarzinomen. Aufgrund des erhöhten Risikos für Hautkrebs müssen die Trans-
plantierten Sonnencremes mit hohen Lichschutzfaktoren verwenden.
(Keller und Geberth 2007, Kuhlmann et al. 2003, Frei et al. 2001)
3.2
Ossäre Situation der Patienten vor der Nie-
rentransplantation
Niereninsuffiziente Patienten sind gekennzeichnet durch metabolische Abnormalitä-
ten. Aufgrund der schlechten Nierenfunktion wird Calcitriol i.d.R. ab GFR < 30 ml/min
vermindert synthetisiert, Phosphat vermindert renal ausgeschieden, und der Serum-
Calciumspiegel ist reduziert. Folglich steigt die iPTH-Konzentration und führt schließ-
lich zum Knochenabbau. Die Dialysepatienten erleiden dadurch eine zunehmende
renale Osteopathie, die gekennzeichnet ist durch Osteititis fibrosa, Osteomalazie
(low turnover), gemischte Störungen sowie adynamische Knochenerkrankungen. Ins-
gesamt resultiert also eine verminderte Knochenmasse und gestörte Mineralisation.
(Keller und Geberth 2007, Kuhlmann et al. 2003)
Infolge der Hyperphosphatämie, Hypocalcämie, Azidose und reduziertem
1,25(OH)
2
D
3
manifestiert sich während der Dialysephase der sekundäre Hyperpara-
thyroidismus, der oft nach der Nierentransplantation fortbesteht (Deuber et al. 2005).
Zahlreiche Studien bestätigen die erhöhten Konzentrationen an Phosphat (Baretto et
al. 2006, Reichel et al. 2004, Habicht und Watschinger 2001) und intaktem Parathor-
mon von Dialysepatienten (Baretto et al. 2006, Bayazit et al. 2006, Maeno et al.
2005, Mucsi et al. 2005, Reichel et al. 2004, Coen et al. 1998).
Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, wie dies bei Dialysepatienten der Fall ist,
wird durch erhöhte Kreatininspiegel im Serum deutlich (Grabensee 2002, Deuber et
al. 2001).
Je nach Patient und Medikation können die 25(OH)D
3
-Spiegel normal (Reichel et al.
2004, Coen et al. 1998) oder vermindert (Mucsi et al. 2005) sein. Wegen der einge-
schränkten körpereigenen Synthese sind die 1,25(OH)
2
D
3
-Spiegel größtenteils redu-
ziert (Okuno et al. 2005, Haas et al. 2002). Aufgrund der knochenkatabolen Prozesse
des Körpers und der Pharmaka können schließlich normale Calciumspiegel nachge-
16

3.2 Ossäre Situation der Patienten vor der Nierentransplantation
wiesen werden (Maeno et al. 2005, Reichel et al.2004, Coen et al. 1998).
Die Parameter der Knochenformation von dialysepflichtigen Patienten wie z.B. Os-
teocalcin und alkalische Phosphatase zeigten in Studien normale oder erhöhte Wer-
te. Im Speziellen zeigten mehrere Untersuchungen erhöhte Osteocalcinspiegel (Ba-
yazit et al. 2006, Maeno et al. 2005, Reichel et al. 2004, Coen et al. 1998) und nor-
male (Baretto et al. 2006, Mucsi et al. 2005, Okuno et al. 2005, Reichel et al. 2004)
oder erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase (Bayazit et al. 2006, Coen et al.
1998).
Im Vergleich dazu können Knochenresorptionsmarker, deren Ausscheidung über die
Niere erfolgt, im Körper akkumulieren und somit zu einem Anstieg im Serum führen.
Studien mit Dialysepatienten bestätigten erhöhte durchschnittliche Werte für die Typ I
Kollagen Crosslink-Telopeptide: CTX (Maeno et al. 2005, Mucsi et al. 2005, Reichel
et al. 2004), NTX (Maeno et al. 2005) und ICTP (Coen et al. 1998). Für die anderen
Parameter des Knochenabbaus wurden erhöhte Konzentrationen an Deoxypyridino-
lin (Baretto et al. 2006, Maeno et al. 2005, Okuno et al. 2005, Coen et al. 1998) und
Pyridinolin (Maeno et al. 2005, Okuno et al. 2005), aber auch normale Werte (Reichel
et al. 2004) für Pyridinolin nachgewiesen.
Während der Dialysephase wird u.a. eine Vitamin D-Behandlung eingeleitet, die ge-
gen diese Stoffwechselstörungen wirken soll, d.h. zum Beispiel durch eine Reduktion
des Parathormons. Calcitriol, Alfacalcidol und Paricalcitol sind dafür geeignete Prä-
parate im Gegensatz zu Calcifediol, das die renale 1-Hydroxylierung benötigen wür-
de (Keller und Geberth 2007).
3.3
Knochenstatus von nierentransplantierten
Patienten
3.3.1
Posttransplantationsosteoporose
Der Status quo der Patienten zum Zeitpunkt der Operation ist u.a. durch Störungen
im Knochenstoffwechsel gekennzeichnet. Obwohl eine Nierentransplantation zur Ver-
besserung der präoperativen Abnormalitäten führt (Josephson et al. 2004, Koc et al.
2002), besteht i.d.R. eine Postransplantationsosteoporose. Untersuchungen zeigten,
dass die Rate des Knochenmasseverlustes bei Nierentransplantierten ungefähr
5-10% beträgt (Wissing et al. 2005, Al-Jabry et al. 2003, Berczi et al. 2003, Torregro-
17

3.3 Knochenstatus von nierentransplantierten Patienten
sa et al. 2003), das entspricht dem Verlust bei anderen transplantierten Organen
(3-10%) (Cohen et al. 2004) wie z.B. Herz, Lunge oder Leber (El-Husseini et al.
2004a, El-Agroudy et al. 2003). Osteoporose tritt in den frühen Phasen nach der
Transplantation auf ­ dann, wenn die Dosierungen der Immunsuppressiva am höchs-
ten sind (Wissing et al. 2005, Berczi et al. 2003, Koc et al. 2002, Cueto-Manzano et
al. 2000, Uur et al. 2000). Ein einheitlicher Zeitpunkt bezüglich des maximalen
BMD-Verlustes lässt sich in der Literatur nicht erkennen. Die meisten Studien ver-
zeichnen den stärksten Knochenabbau in den ersten 6 Monaten nach der Transplan-
tation (Cohen et al. 2004, Josephson et al. 2004, Smets et al. 2004, Torres et al.
2004, Berczi et al. 2003, De Sévaux et al. 2002, El-Agroudy et al. 2003, Jeffery et al.
2003, Torregrosa et al. 2003, Freuding 2001). Danach bleibt die Knochenmasse sta-
bil oder vermindert sich nur geringfügig (Berczi et al. 2003, Koc et al. 2002, Cueto-
Manzano et al. 2000). Trotzdem ist die Knochenmasse bei Transplantierten geringer
als in der Normalbevölkerung (Cueto-Manzano et al. 2000). Al-Jabry et al. 2003 spre-
chen von einem jährlichen BMD-Verlust von ca. 1,7%. Bevorzugt ist der trabekuläre
Knochen betroffen (Wissing et al. 2005, Josephson et al. 2004, Freuding 2001,
Talalaj et al. 1996), da dieser stoffwechselaktiver ist. In der Lendenwirbelsäule (70%)
und dem Femur (50-75%) ist überwiegend trabukläres Knochengewebe vorzufinden
(Freuding 2001).
Die Ursachen für die Entstehung der Postransplantationsosteoporose sind sehr kom-
plex, und der Mechanismus ist noch unklar (Marcén et al. 2006, El-Husseini et al.
2004a, El-Agroudy et al. 2003, De Sévaux et al. 2002). Neben den Risikofaktoren
einer gesunden Bevölkerung für den Knochenmasseverlust (Cueto-Manzano et al.
2000) kommen weitere nach einer Nierentransplantation hinzu:
sekundärer Hyperparathyreoidismus (Marcén et al. 2006, Uyar et al. 2006, Se-
zer et al. 2005, El-Husseini et al. 2004a, Torres et al. 2004, Al-Jabry et al.
2003, Berczi et al. 2003, El-Agroudy et al. 2003, Jeffery et al. 2003, Torregrosa
et al. 2003, De Sévaux et al. 2002, Koc et al. 2002, Cueto-Manzano et al.
2000, Talalaj et al. 1996),
prätransplantative renale Osteodystrophie (Uyar et al. 2006, Sezer et al. 2005,
El-Husseini et al. 2004a, Berczi et al. 2003, El-Agroudy et al. 2003, Cueto-
Manzano et al. 2000),
immunsuppressive Therapie (Marcén et al. 2006, Uyar et al. 2006, Sezer et al.
18

3.3 Knochenstatus von nierentransplantierten Patienten
2005, Berczi et al. 2003, De Sévaux et al. 2002, Cueto-Manzano et al. 2000)
und
Störungen im Vitamin D-Metabolismus (Marcén et al. 2006, Torres et al. 2004,
De Sévaux et al. 2002).
Außerdem wurden Zeitdauer an der Dialyse (Marcén et al. 2006), Nierenfunktion,
Zeitraum nach der Transplantation, Alter, Geschlecht, Diabetes (Jeffery et al. 2003),
Hypogonadismus und anhaltende Immobilisation (Koc et al. 2002) als weitere beein-
flussende Variablen genannt. Hauptverursacher des Knochenverlustes sind vom ge-
genwärtigen Standpunkt aus die Glucocorticoide (Smets et al. 2004, Torres et al.
2004, Berczi et al. 2003, Jeffery et al. 2003, Torregrosa et al. 2003, Talalaj et al.
1996). Über den genauen Einfluss der Dauer und Höhe der Steroid-Anwendung ma-
chen die Studien keine einheitliche Angaben (Freuding 2001).
Die Knochenerkrankung nach der Nierentransplantation ist charakterisiert durch eine
gesteigerte Resorption, verminderte Neubildung und gestörte Knochenmineralisation
(Jeffery et al. 2003, Torregrosa et al. 2003, Koc et al. 2002). Häufige ossäre Kompli-
kationen sind Osteoporose und Hyperparathyreoidismus. Wie bei anderen Osteopo-
rose-Patienten ist auch bei diesen Patienten der Verlust an Knochenmasse mit einer
erhöhten Frakturrate assoziiert (El-Agroudy et al. 2003, Jeffery et al. 2003, De
Sévaux et al. 2002, Talalaj et al. 1996).
3.3.2
Biochemische Parameter
Eine Nierentransplantation ermöglicht die Normalisierung vieler Metaboliten, wie z.B.
dem Serum-Calcium, -Phosphat und Calcitriol (Abdallah et al. 2006, Rolla et al.
2006, Coco et al. 2003, Montalban et al. 2003, Reinhardt et al. 1998, Sanchez et al.
1998).
Die durchschnittliche Kreatinin-Konzentration ist aufgrund der vorangegangenen Nie-
reninsuffizienz prä- und peri-operativ meist stark erhöht, sinkt aber in den meisten
Fällen postoperativ auf leicht über der Norm liegende Werte ab (Abdallah et al. 2006,
Coco et al. 2003). Ausgehend von einem Hyperparathyreoidismus wird in ähnlicher
Weise das intakte Parathormon reduziert, das i.d.R. keine Normalwerte erreicht (Rol-
la et al. 2006, Coco et al. 2003, Montalban et al. 2003). In Abhängigkeit von einer
präoperativen Vitamin D-Supplementation sowie anderen Variablen können die
durchschnittlichen 25(OH)D
3
-Spiegel normal oder vermindert sein (Abdallah et al.
19

Details

Seiten
Erscheinungsform
Originalausgabe
Jahr
2007
ISBN (eBook)
9783836629492
DOI
10.3239/9783836629492
Dateigröße
2.1 MB
Sprache
Deutsch
Institution / Hochschule
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn – Medizinische Fakultät, Oecotrophologie
Erscheinungsdatum
2009 (April)
Note
2,0
Schlagworte
vitamin knochen nieren transplantation immunsuppressiva
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Titel: Einfluss von Vitamin D und seiner Analoga auf den Knochenstoffwechsel nach Nierentransplantation
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