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Untersuchung der körpereigenen Erythropoietin-Konzentration und der damit korrelierenden Parameter unter verschiedenen physiologischen Bedingungen

©2004 Doktorarbeit / Dissertation 341 Seiten

Zusammenfassung

Inhaltsangabe:Einleitung:
Humanes Erythropoietin (EPO) wurde erstmals 1977 von Miyake, Kung und Goldwasser aus dem Urin von Patienten mit aplastischer Anämie isoliert. Das humane endogene Glykoprotein EPO, das überwiegend in der Niere produziert wird, ist an der Differenzierung und Reifung der roten Blutzellen (Erythropoese) beteiligt.
Seit mehr als zehn Jahren wird dieses Hormon gentechnologisch hergestellt und als rekombinantes EPO (rhEPO) zu therapeutischen Zwecken eingesetzt. Es findet Anwendung bei der Behandlung renaler Anämie, aber auch bei der Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten, die an einem Spendeprogramm zur Vermeidung von Fremdblutkonserven teilnehmen, so z.B. bei größeren operativen Eingriffen, die einen großen Blutvolumenersatz fordern.
1991 konnte Ekblom und später auch Audran zeigen, dass die Injektion von rhEPO bei gesunden trainierten Athleten zu einer Zunahme des Hämatokritwerts, der Hämoglobin-Konzentration sowie zu einer Erhöhung der maximalen Sauerstoffaufnahmefähigkeit führt. Parallel dazu konnte eine Steigerung der maximalen Leistungsfähigkeit aufgezeigt werden.
Der Missbrauch von gentechnisch hergestelltem EPO birgt Gefahren. Ein stark erhöhter Hämatokritwert kann eine Erhöhung der Blutviskosität verursachen, die wiederum u.a. das Thromboserisiko steigert. Bereits 1990 wurde gentechnisch hergestelltes EPO vom Internationalen Olympischen Komitee (IOC) auf die Liste der verbotenen Substanzen gesetzt, obwohl zu diesem Zeitpunkt noch keine Methode zum direkten Nachweis des Missbrauchs von rhEPO zur Verfügung stand.
Die UCI (Union Cycliste Internationale) und die FIS (Fédération Internationale de Ski) führten ab 1997 zufällige Blutkontrollen vor Wettkämpfen ein, um dem Missbrauch von rhEPO entgegenzuwirken. Bis heute werden bei diesen Kontrollen die Blutparameter Hämatokrit bzw. Hämoglobin gemessen, die als sog. indirekte Marker eines rhEPO-Missbrauchs fungieren. Die Verbände legten für diese Blutparameter Grenzwerte fest. Im Falle einer Überschreitung der Grenzwerte wird der Athlet aus gesundheitlichen Gründen von dem laufenden Wettkampf ausgeschlossen und erhält eine zweiwöchige Startsperre.
Um schon im Vorfeld einer möglichen Anwendung der Dopingsubstanz EPO deren Wirkungen und Nebenwirkungen abschätzen zu können, ist es notwendig, die normalen Wechselwirkungen zwischen körperlicher Arbeit und Training einerseits und EPO-Produktion und EPO-Plasmakonzentration andererseits zu kennen. Da aber in der […]

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis


ID 9214
Majer, Bettina: Untersuchung der körpereigenen Erythropoietin-Konzentration und der
damit korrelierenden Parameter unter verschiedenen physiologischen Bedingungen
Hamburg: Diplomica GmbH, 2006
Zugl.: Deutsche Sporthochschule Köln, Dissertation / Doktorarbeit, 2004
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Diplomica GmbH
http://www.diplom.de, Hamburg 2006
Printed in Germany


Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis:
1
Einleitung... 1
2
Literaturbesprechung... 3
2.1 Historischer Hintergrund von Erythropoietin... 3
2.2 Molekularstruktur von EPO... 5
2.3 Regulation der Erythropoese ... 7
2.4 Morphologische Zellveränderungen während der Erythropoese... 9
2.5 Abbau von Erythropoietin ... 10
2.6 Einflussfaktoren der Erythropoese ... 11
2.7 Korrelierende Parameter der Erythropoese ... 12
2.7.1
Ferritin ­ Speichereisen... 12
2.7.2
Transferrin ... 13
2.7.3
Transferrin-Rezeptor (TFR) ... 13
2.7.4
Hämatologische Parameter... 14
2.7.4.1
Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten... 14
2.7.4.2
Hämoglobin (Hb) ... 15
2.7.4.3
Hämatokrit (Hct) ... 16
2.7.4.4
Mittleres korpuskuläres Erthrozyten-Volumen (MCV) ... 16
2.7.4.5
Mittlerer zellulärer Hämoglobin-Gehalt eines Erythrozyten
(MCH)... 16
2.7.4.6
Mittlere korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration (MCHC und
CHCM) ... 16
2.7.4.7
Prozentualer Anteil mikrozytärer und makrozytärer
Erythrozyten... 17
2.7.4.8
Hypochrome und Hyperchrome Erythrozyten ... 17
2.7.4.9
Retikulozytenalter ... 18
2.7.4.10
Mittleres Zellvolumen der Retikulozyten (MCVr)... 18
2.7.4.11
Mittlere Hämoglobin-Konzentration eines Retikulozyten
(CHCMr)... 19
2.7.4.12
Zellulärer Hämoglobin-Gehalt eines Retikulozyten (CHr) ... 19
2.8 Rekombinantes Erythropoietin (rhEPO) ... 19
2.8.1
Klinische Bedeutung von rhEPO... 20
2.8.2
Pharmakokinetik von rhEPO... 20
2.9 Erythropoietin und Sport ... 22
3
Material und Methoden... 25
3.1 Studiendesign... 25
3.1.1
Untersuchung der circadianen Rhythmik von Erythropoietin
und der damit korrelierenden Parameter der Erythropoese
(Tagesstudie) ... 25
I

Inhaltsverzeichnis
3.1.2
Untersuchung der Jahresrhythmik von Erythropoietin und der
damit korrelierenden Parameter der Erythropoese
(Jahresstudie)... 27
3.1.3
Untersuchungen des Einflusses von sportlicher
Ausdauerbelastung unter Wettkampfbedingungen auf die
Erythropoietin-Konzentration und der damit korrelierenden
Parameter am Beispiel eines Straßenradrennens und eines
Stadtmarathons ... 29
3.1.4
Untersuchung des Einflusses von Langzeitflügen auf die
Erythropoietin-Konzentration und der damit korrelierenden
Parameter (Hypoxie-Studie)... 30
3.2 Zielpopulation / Probandengut ... 32
3.2.1
Anzahl der Probanden ... 32
3.2.2
Einschlussuntersuchung ... 32
3.2.2.1
EKG, Herzfrequenz... 33
3.2.2.2
Blutdruck... 33
3.2.3
Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien... 33
3.2.4
Kriterien für die Randomisierung... 34
3.2.5
Abbruchkriterien... 34
3.2.6
Komplikationen und Risiken durch die
Untersuchungsmethoden ... 34
3.2.7
Form und Inhalt der Probandeninformation ... 35
3.2.8
Datenschutz und Wahrung der ärztlichen Schweigepflicht... 35
3.3 Bestimmung von Erythropoietin ... 36
3.3.1
Test Prinzip: Immunoassay ... 36
3.3.2
Test Prinzip: Chemilumineszens ... 37
3.4 Bestimmung von Ferritin und löslichen Transferrinrezeptor ... 38
3.5 Linearitätsbereiche und Probenvolumen des Advantages ... 38
3.6 Gesamtprotein Bestimmung ... 38
3.7 Bestimmung der hämatologischen Parameter ... 39
3.8 Präzision ... 42
3.8.1
Inter- und Intraassay Präzision von EPO... 43
3.8.2
Inter- und Intraassay Präzision von Ferritin ... 43
3.8.3
Inter- und Intraassay Präzision von sTFR ... 43
3.8.4
Inter- und Intraassay Präzision von Gesamtprotein... 44
3.8.5
Intraassay Präzision der hämatologischen Parameter... 44
3.9 Analytische Sensitivität (Nachweis- und Bestimmungsgrenze)... 45
3.10 Blutproben und Blutentnahmemenge ... 45
3.11 Statistik ... 46
II

Inhaltsverzeichnis
4
Ergebnisse ... 47
4.1 Untersuchung der circadianen Rhythmik von Erythropoietin und der
damit korrelierenden Parameter der Erythropoese (Tagesstudie) ... 47
4.1.1
Erythropoietin (EPO)... 47
4.1.2
Ferritin ... 49
4.1.3
Löslicher Transferrin-Rezeptor (sTFR)... 52
4.1.4
Gesamtprotein... 55
4.1.5
Erythrozyten ... 58
4.1.6
Hämoglobin (Hb)... 61
4.1.7
Hämatokrit (Hct) ... 63
4.1.8
Mittleres korpuskuläres Erythrozyten-Volumen (MCV) ... 66
4.1.9
Mittlerer zellulärer Hämoglobin-Gehalt eines Erythrozyten
(MCH) ... 69
4.1.10 Mittlere berechnete korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration
eines Erythrozyten (MCHC)... 71
4.1.11 Mittlere gemessene korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration
eines Erythrozyten (CHCM)... 73
4.1.12 Anzahl der Retikulozyten (#Reti)... 76
4.1.13 Prozentualer Anteil der Retikulozyten bezogen auf die
Anzahl der Erythrozyten (%Reti)... 79
4.1.14 Prozentualer Anteil mikrozytärer Erythrozyten (%Mirko) ... 82
4.1.15 Prozentualer Anteil makrozytärer Erythrozyten (%Makro) ... 85
4.1.16 Hypochrome Erythrozyten (%Hypo) ... 88
4.1.17 Hyperchrome Erythrozyten (%Hyper) ... 91
4.1.18 Gering fluoreszierende Retikulozyten (%LFR)... 94
4.1.19 Mittel fluoreszierende Retikulozyten (%MFR)... 96
4.1.20 Hochfluoreszierende Retikulozyten (%HFR)... 99
4.1.21 Mittleres Zellvolumen der Retikulozyten (MCVr)... 101
4.1.22 Mittlere Hämoglobin-Konzentration eines Retikulozyten
(CHCMr) ... 104
4.1.23 Zellulärer Hämoglobin-Gehalt eines Retikulozyten (CHr) ... 106
4.2 Untersuchung der Jahresrhythmik von Erythropoietin und der damit
korrelierenden Parameter der Erythropoese (Jahresstudie) ... 109
4.2.1
Erythropoietin (EPO)... 109
4.2.2
Ferritin ... 111
4.2.3
Löslicher Transferrin-Rezeptor (sTFR)... 114
4.2.4
Gesamtprotein... 115
4.2.5
Erythrozyten ... 119
4.2.6
Hämoglobin (Hb)... 120
III

Inhaltsverzeichnis
4.2.7
Hämatokrit (Hct) ... 123
4.2.8
Mittleres korpuskuläres Erythrozyten-Volumen (MCV) ... 125
4.2.9
Mittlerer zellulärer Hämoglobin-Gehalt (MCH) ... 127
4.2.10 Mittlere berechnete korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration
(MCHC)... 129
4.2.11 Anzahl der Retikulozyten (#Reti)... 131
4.2.12 Prozentualer Anteil der Retikulozyten bezogen auf die
Anzahl der Erythrozyten (%Reti)... 134
4.2.13 Prozentualer Anteil mikrozytärer Erythrozyten (%Mikro) ... 136
4.2.14 Prozentualer Anteil makrozytärer Erythrozyten (%Makro) ... 138
4.2.15 Hypochrome Erythrozyten (%Hypo) ... 141
4.2.16 Hyperchrome Erythrozyten (%Hyper) ... 143
4.2.17 Gering fluoreszierende Retikulozyten (%LFR)... 145
4.2.18 Mittelfluoreszierende Retikulozyten (%MFR)... 148
4.2.19 Hochfluoreszierende Retikulozyten (%HFR)... 150
4.2.20 Mittleres Zellvolumen der Retikulozyten (MCVr)... 153
4.2.21 Mittlere Hämogobin-Konzentration eines Retikulozyten
(CHCMr) ... 155
4.2.22 Zelluläres Hämoglobin eines Retikulozyten (CHr)... 158
4.3 Untersuchung des Einflusses von sportlicher Ausdauerbelastung unter
Wettkampfbedingungen auf die Erythropoietin-Konzentration und der
damit korrelierenden Parameter am Beispiel eines Straßenradrennens... 162
4.3.1
Erythropoietin (EPO)... 162
4.3.2
Ferritin ... 163
4.3.3
Löslicher Transferrin-Rezeptor (sTFR)... 165
4.3.4
Gesamtprotein... 166
4.3.5
Leukozyten ... 167
4.3.6
Erythrozyten ... 168
4.3.7
Hämoglobin (Hb)... 169
4.3.8
Hämatokrit (Hct) ... 171
4.3.9
Mittleres korpuskuläres Erythrozyten-Volumen (MCV) ... 172
4.3.10 Mittlerer zellulärer Hämoglobin-Gehalt eines Erythrozyten
(MCH) ... 173
4.3.11 Mittlerer korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration (MCHC) ... 174
4.3.12 Anzahl der Retikulozyten (#Reti)... 175
4.3.13 Prozentualer Anteil der Retikulozyten bezogen auf die
Anzahl der Erythrozyten (%Reti)... 177
4.3.14 Prozentualer Anteil mikrozytärer Erythrozyten (%Mikro) ... 178
4.3.15 Prozentualer Anteil makrozytärer Erythrozyten (%Makro) ... 179
IV

Inhaltsverzeichnis
4.3.16 Hypochrome Erythrozyten (%Hypo) ... 180
4.3.17 Hyperchrome Erythrozyten (%Hyper) ... 182
4.3.18 Gering-, mittel- und hochfluoreszierende Retikulozyten
(%LFR, %MFR und %HFR)... 183
4.3.19 Mittleres Zellvolumen eines Retikulozyten (MCVr) ... 185
4.3.20 Mittlere Hämoglobin-Konzentration eines Retikulozyten
(CHCMr) ... 186
4.3.21 Zelluläres Hämoglobin eines Retikulozyten (CHr)... 187
4.4 Untersuchung des Einflusses von sportlicher Ausdauerbelastung unter
Wettkampfbedingungen auf die Erythropoietin-Konzentration und der
damit korrelierenden Parameter am Beispiel eines Stadtmarathons... 189
4.4.1
Erythropoietin (EPO)... 189
4.4.2
Ferritin ... 190
4.4.3
Löslicher Transferrin-Rezeptor (sTFR)... 191
4.4.4
Gesamtprotein... 192
4.4.5
Leukozyten ... 193
4.4.6
Erythrozyten ... 194
4.4.7
Hämoglobin (Hb)... 195
4.4.8
Hämatokrit (Hct) ... 197
4.4.9
Mittleres korpuskuläre Erythrozyten-Volumen (MCV)... 198
4.4.10 Mittlerer zellulärer Hämoglobin-Gehalt eines Erythrozyten
(MCH) ... 199
4.4.11 Mittlere korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration eines
Erythrozyten (MCHC)... 200
4.4.12 Anzahl der Retikulozyten (#Reti)... 202
4.4.13 Prozentualer Anteil der Retikulozyten bezogen auf die
Anzahl der Erythrozyten (%Reti)... 203
4.4.14 Prozentualer Anteil mikrozytärer Erythrozyten (%Mikro) ... 204
4.4.15 Prozentualer Anteil makrozytärer Erythrozyten (%Makro) ... 205
4.4.16 Hypochrome Erythrozyten (%Hypo) ... 206
4.4.17 Hyperchrome Erythrozyten (%Hyper) ... 207
4.4.18 Gering-, mittel- und hochfluoreszierende Retikulozyten
(%LFR, %MFR und %HFR)... 209
4.4.19 Mittleres Zellvolumen eines Retikulozyten (MCVr) ... 211
4.4.20 Mittlere Hämoglobin-Konzentration eines Retikulozyten
(CHCMr) ... 212
4.4.21 Zelluläres Hämoglobin eines Retikulozyten (CHr)... 213
4.5 Untersuchung des Einflusses von Langzeitflügen auf die
Erythropoietin-Konzentration und der damit korrelierenden Parameter
(Hypoxie-Studie) ... 214
V

Inhaltsverzeichnis
4.5.1
Erythropoietin (EPO)... 214
4.5.2
Ferritin ... 216
4.5.3
Löslicher Transferrin-Rezeptor (sTFR)... 218
4.5.4
Gesamtprotein... 220
4.5.5
Leukozyten ... 222
4.5.6
Erythrozyten ... 223
4.5.7
Hämoglobin (Hb)... 225
4.5.8
Hämatokrit (Hct) ... 226
4.5.9
Mittleres korpuskuläres Erythrozyten-Volumen (MCV) ... 228
4.5.10 Mittlerer zellulärer Hämoglobin-Gehalt (MCH) ... 230
4.5.11 Mittlere korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration eines
Erythrozyten (MCHC)... 232
4.5.12 Anzahl der Retikulozyten (#Reti)... 233
4.5.13 Prozentualer Anteil an Retikulozyten bezogen auf die Anzahl
der Erythrozyten (%Reti) ... 235
4.5.14 Gering-, mittel- und hochfluoreszierende Retikulozyten
(%LFR, %MFR und %HFR)... 236
4.6 Interlabor-Vergleich ... 240
5
Diskussion ... 244
5.1 Diskussion der Untersuchungsergebnisse zur circadiane Rhythmik von
Erythropoietin und der damit korrelierenden Parameter der
Erythropoese (Tagesstudie) ... 244
5.2 Diskussion der Untersuchungsergebnisse zur Jahresrhythmik von
Erythropoietin und der damit korrelierenden Parameter der
Erythropoese (Jahresstudie)... 254
5.3 Diskussion der Untersuchungsergebnisse zum Einfluss von sportlicher
Ausdauerbelastung unter Wettkampfbedingungen auf die
Erythropoietin-Konzentration und der damit korrelierenden Parameter
am Beispiel eines Straßenradrennens ... 260
5.4 Diskussion der Untersuchungsergebnisse zum Einfluss von sportlicher
Ausdauerbelastung unter Wettkampfbedingungen auf die
Erythropoietin-Konzentration und der damit korrelierenden Parameter
am Beispiel eines Stadtmarathons ... 264
5.5 Diskussion der Untersuchungsergebnisse zum Einfluss von
Langzeitflügen auf die Erythropoietin-Konzentration und der damit
korrelierenden Parameter (Hypoxie-Studie)... 268
5.6 Diskussion der Ergebnisse des Interlabor-Vergleichs ... 273
6
Zusammenfassung... 275
7
Literaturverzeichnis... 278
8
Anhang ... 297
VI

Abbildungsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis:
Abb. 1: Schematische Darstellung von Erythropoietin. N=N-Acetyl-D-
Glucosamin, M=D-Mannose, S=N-Acetylneuraminsäure, G=D-
Galactose, F=L-Fucose [189] ... 6
Abb. 2: Feedback-Regulation der Bildung von roten Blutzellen nach Erslev [46,
51]... 7
Abb. 3: Entwicklung der hämatopoetischen Zellreihen aus der pluripotenten
Stammzelle (aus [46, 51])... 9
Abb. 4: Plasmakonzentrationen nach der ersten i.v. Injektion (80 U/kg) von
rhEPO (durchgezogene Linie) und nach 3 Monaten rhEPO Therapie
(n=10, gestrichelte Linie). Die Differenz zwischen den beiden
Gruppen ist statistisch signifikant (U- Test p
0.005) aus [101]... 21
Abb. 5: Plasmakonzentrationen nach der ersten i.v. Injektion (80 U/kg; n=19) und
nach der ersten subkutanen Applikation (n=9) aus [101]... 21
Abb. 6: Sandwich-Komplex des chemilumineszens Immunoassays... 36
Abb. 7: Circadiane Rhythmik von EPO ... 47
Abb. 8: EPO-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 48
Abb. 9: Circadiane Rhythmik der EPO-Konzentration im Blutserum der Gruppe
der Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 49
Abb. 10: Circadiane Rhythmik der EPO-Konzentration im Blutserum in der
Gruppe der Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 49
Abb. 11: Ferritin-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 50
Abb. 12: Ferritin-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 51
Abb. 13: Ferritin-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 51
Abb. 14: MW ± SD der Ferritin-Konzentration über eine Zeitspanne von 24
Stunden, aufgeteilt nach Geschlecht... 52
Abb. 15: sTFR-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 52
Abb. 16: sTFR-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe
der Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 54
Abb. 17: sTFR-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe
der Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 54
Abb. 18: Gesamtprotein-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 55
Abb. 19: Gesamtprotein-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in
der Gruppe der Männer, aufgeteilt nach Sportarten und
Leistungsniveau ... 56
Abb. 20: Gesamtprotein-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in
der Gruppe der Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und
Leistungsniveau ... 57
VII

Abbildungsverzeichnis
Abb. 21: MW ± SD von Gesamtprotein über eine Zeitspanne von 24 Stunden,
aufgeteilt nach Geschlecht... 57
Abb. 22: Erythrozytenzahl pro µl Blut über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 58
Abb. 23: Erythrozytenzahl pro µl Blut über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 59
Abb. 24: Erythrozytenzahl pro µl Blut über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 59
Abb. 25: MW ± SD der Erythrozytenzahl pro µl Blut über eine Zeitspanne von 24
Stunden, aufgeteilt nach Geschlecht... 60
Abb. 26: Hämoglobin-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 61
Abb. 27: Hämoglobin-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 62
Abb. 28: Hämoglobin-Konzentration über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 62
Abb. 29: Hämatokrit über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 63
Abb. 30: Hämatokrit über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der
Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 64
Abb. 31: Hämatokrit über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der
Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 65
Abb. 32: MW ± SD des Hämatokrits über eine Zeitspanne von 24 Stunden
aufgeteilt nach Geschlecht... 66
Abb. 33: MCV über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 66
Abb. 34: MW ± SD des MCV über eine Zeitspanne von 24 Stunden, aufgeteilt
nach Geschlechtern... 67
Abb. 35: MCV über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 68
Abb. 36: MCV über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 68
Abb. 37: MCH über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 69
Abb. 38: MCH über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 70
Abb. 39: MCH über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 70
Abb. 40: MCHC über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 71
Abb. 41: MCHC über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 72
Abb. 42: MCHC über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 72
Abb. 43: CHCM über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 73
Abb. 44: MW ± SD von CHCM über eine Zeitspanne von 24 Stunden aufgeteilt
nach Geschlecht... 74
VIII

Abbildungsverzeichnis
Abb. 45: CHCM über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 74
Abb. 46: CHCM über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 75
Abb. 47: CHCM über eine Zeitspanne von 24 Stunden in den Leistungsgruppen,
aufgeteilt nach Sportarten und Geschlecht ... 75
Abb. 48: CHCM über eine Zeitspanne von 24 Stunden in den Freizeitgruppen,
aufgeteilt nach Sportarten und Geschlecht ... 76
Abb. 49: Anzahl der Retikulozyten über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 76
Abb. 50: Anzahl der Retikulozyten über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 77
Abb. 51: Anzahl der Retikulozyten über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Frauen, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 78
Abb. 52: MW ± SD der Anzahl der Retikulozyten über eine Zeitspanne von 24
Stunden aufgeteilt nach Geschlecht... 79
Abb. 53: %Reti über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 79
Abb. 54: MW ± SD des Parameters %Reti im Mittel über eine Zeitspanne von 24
Stunden, aufgeteilt nach Geschlecht... 80
Abb. 55: %Reti über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 81
Abb. 56: %Reti über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 81
Abb. 57: %Mikro über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 82
Abb. 58: MW ± SD des Parameters %Mikro über eine Zeitspanne von 24 Stunden
in der Gruppe der Frauen und Männer ... 82
Abb. 59: %Mikro über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der
Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 83
Abb. 60: %Mikro über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 84
Abb. 61: %Makro über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 85
Abb. 62: %Makro über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der
Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 86
Abb. 63: %Makro über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 86
Abb. 64: MW ± SD des Parameters %Makro über eine Zeitspanne von 24 Stunden
aufgeteilt nach Geschlecht... 87
Abb. 65: %Hypo über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 88
Abb. 66: %Hypo über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 89
Abb. 67: %Hypo über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 90
IX

Abbildungsverzeichnis
Abb. 68: MW
± SD hypochromer Erythrozyten beider Geschlechter über 24
Stunden ... 90
Abb. 69: %Hyper über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 91
Abb. 70: MW ± SD der %Hyper über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der
Gruppe der Frauen und Männer... 92
Abb. 71: %Hyper über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der
Männer, aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 93
Abb. 72: %Hyper über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 93
Abb. 73: %LFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 94
Abb. 74: %LFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 95
Abb. 75: %LFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 95
Abb. 76: MW ± SD des Parameters %LFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden,
aufgeteilt nach Geschlecht... 96
Abb. 77: %MFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 96
Abb. 78: %MFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 97
Abb. 79: %MFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 98
Abb. 80: MW ± SD des Parameters %MFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden
aufgeteilt nach Geschlecht... 98
Abb. 81: %HFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 99
Abb. 82: %HFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 100
Abb. 83: %HFR über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 100
Abb. 84: MCVr über eine Zeitspanne von 24 Stunden ... 101
Abb. 85: MW ± SD des Parameters MCVr über eine Zeitspanne von 24 Stunden
in der Gruppe der Frauen und Männer ... 102
Abb. 86: MCVr über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 103
Abb. 87: MCVr über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 103
Abb. 88: CHCMr über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 104
Abb. 89: MW ± SD des Parameters CHCMr über eine Zeitspanne von 24 Stunden
in der Gruppe der Männer und Frauen ... 105
Abb. 90: CHCMr über eine Zeitspanne von 24 Stunden in den Freizeitgruppen,
aufgeteilt nach Sportarten und Geschlecht ... 105
Abb. 91: CHCMr über eine Zeitspanne von 24 Stunden in den Leistungsgruppen,
aufgeteilt nach Sportarten und Geschlecht ... 106
X

Abbildungsverzeichnis
Abb. 92: CHr über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 107
Abb. 93: MW ± SD des Parameters CHr über eine Zeitspanne von 24 Stunden in
der Gruppe der Frauen und Männer ... 107
Abb. 94: CHr über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 108
Abb. 95: CHr über eine Zeitspanne von 24 Stunden in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 108
Abb. 96: MW ± SD der EPO-Konzentration bei Männern und Frauen im
Jahresverlauf... 109
Abb. 97: Jahresverlauf des Parameters EPO in der Gruppe der Männer aufgeteilt
nach Sportarten und Leistungsniveau... 110
Abb. 98: Jahresverlauf des Parameters EPO in der Gruppe der Frauen aufgeteilt
nach Sportarten und Leistungsniveau... 111
Abb. 99: MW ± SD des Parameters Ferritin in der Gruppe der Männer und Frauen
im Jahresverlauf... 112
Abb. 100: MW ± SD des Parameters Ferritin aufgeteilt nach Sportarten im
Jahresverlauf (Rad: n=146; Lauf: n=146; Kraft: n=134 Serumproben) ... 112
Abb. 101: Jahresverlauf des Parameters Ferritin in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 113
Abb. 102: Jahresverlauf des Parameters Ferritin in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 113
Abb. 103: MW ± SD des Parameters sTFR in der Gruppe der Frauen und Männer
im Jahresverlauf... 114
Abb. 104: Jahresverlauf des Parameters sTFR in der Gruppe der Frauen aufgeteilt
nach Sportarten und Leistungsniveau... 115
Abb. 105: Jahresverlauf des Parameters sTFR in der Gruppe der Männer aufgeteilt
nach Sportarten und Leistungsniveau... 115
Abb. 106: MW ± SD des Parameters Gesamtprotein in der Gruppe der Frauen und
Männer im Jahresverlauf ... 116
Abb. 107: Jahresverlauf des Parameters Gesamtprotein in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 117
Abb. 108: Jahresverlauf des Parameters Gesamtprotein in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 117
Abb. 109: Jahresverlauf der Anzahl der Erythrozyten (MW
± SD) in der Gruppe
der Frauen und Männer... 119
Abb. 110: Jahresverlauf der Anzahl Erythrozyten, aufgeteilt nach Sportarten und
Leistungsniveau ... 120
Abb. 111: Jahresverlauf der Hämoglobin-Konzentration (MW
± SD) in der
Gruppe der Frauen und Männer... 121
Abb. 112: Jahresverlauf der Hämoglobin-Konzentration in der Gruppe der
Männer aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau ... 122
Abb. 113: Jahresverlauf der Hämoglobin-Konzentration in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 122
XI

Abbildungsverzeichnis
Abb. 114: Jahresverlauf des Parameters Hämatokrit (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 123
Abb. 115: Jahresverlauf des Parameters Hämatokrit in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 124
Abb. 116: Jahresverlauf des Parameters Hämatokrit in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 124
Abb. 117: Jahresverlauf des Parameters MCV (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 125
Abb. 118: Jahresverlauf des Parameters MCV in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 126
Abb. 119: Jahresverlauf des Parameters MCV in der Gruppe der Frauen aufgeteilt
nach Sportarten und Leistungsniveau... 126
Abb. 120: Jahresverlauf des Parameters MCH (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 127
Abb. 121: Jahresverlauf des Parameters MCH in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 128
Abb. 122: Jahresverlauf des Parameters MCH in der Gruppe der Frauen aufgeteilt
nach Sportarten und Leistungsniveau... 128
Abb. 123: Jahresverlauf des Parameters MCHC (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 129
Abb. 124: Jahresverlauf des Parameters MCHC in der Gruppe der Männer,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 130
Abb. 125: Jahresverlauf des Parameters MCHC in der Gruppe der Frauen,
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 130
Abb. 126: Anzahl der Retikulozyten (MW ± SD) im Jahresverlauf, aufgeteilt nach
Geschlecht ... 132
Abb. 127: Anzahl der Retikulozyten im Jahresverlauf in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 133
Abb. 128: Anzahl der Retikulozyten im Jahresverlauf in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 133
Abb. 129: %Reti (MW ± SD) im Jahresverlauf aufgeteilt nach Geschlecht... 134
Abb. 130: %Reti im Jahresverlauf in der Gruppe der Männer aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 135
Abb. 131: %Reti im Jahresverlauf in der Gruppe der Frauen aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 135
Abb. 132: %Mikro (MW ± SD) im Jahresverlauf, aufgeteilt nach Geschlecht... 136
Abb. 133: %Mikro im Jahresverlauf in der Gruppe der Männer aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 137
Abb. 134: %Mikro im Jahresverlauf in der Gruppe der Frauen aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 137
Abb. 135: %Makro (MW ± SD) im Jahresverlauf, aufgeteilt nach Geschlecht... 138
Abb. 136: %Makro im Jahresverlauf in der Gruppe der Männer aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 139
XII

Abbildungsverzeichnis
Abb. 137: %Makro im Jahresverlauf in der Gruppe der Frauen aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 140
Abb. 138: %Hypo (MW ± SD) im Jahresverlauf, aufgeteilt nach Geschlecht... 141
Abb. 139: %Hypo im Jahresverlauf in der Gruppe der Männer aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 142
Abb. 140: %Hypo im Jahresverlauf in der Gruppe der Frauen aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 142
Abb. 141: Jahresverlauf des Parameters %Hyper (MW ± SD) bei Frauen und
Männern... 143
Abb. 142: Jahresverlauf des Parameters %Hyper in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 144
Abb. 143: Jahresverlauf des Parameters %Hyper in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 145
Abb. 144: Jahresverlauf des Parameters LFR (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 146
Abb. 145: Jahresverlauf des Parameters LFR bei den Männern aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 147
Abb. 146: Jahresverlauf des Parameters LFR bei den Frauen aufgeteilt nach
Sportarten und Leistungsniveau ... 147
Abb. 147: Jahresverlauf des Parameters %MFR (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 148
Abb. 148: Jahresverlauf des Parameters %MFR in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 149
Abb. 149: Jahresverlauf des Parameters %MFR in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 150
Abb. 150: Jahresverlauf des Parameters %HFR (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 151
Abb. 151: Jahresverlauf des Parameters %HFR in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 152
Abb. 152: Jahresverlauf des Parameters %HFR in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 152
Abb. 153: Jahresverlauf des Parameters MCVr (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 153
Abb. 154: Jahresverlauf des Parameters MCVr in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 154
Abb. 155: Jahresverlauf des Parameters MCVr in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 155
Abb. 156: Jahresverlauf des Parameters CHCMr (MW ± SD) aufgeteilt nach
Geschlecht ... 156
Abb. 157: Jahresverlauf des Parameters CHCMr in der Gruppe der Männer
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 157
Abb. 158: Jahresverlauf des Parameters CHCMr in der Gruppe der Frauen
aufgeteilt nach Sportarten und Leistungsniveau... 158
XIII

Abbildungsverzeichnis
Abb. 159: Jahresverlauf des Parameters CHr (MW ± SD) in der Gruppe der
Frauen und Männer... 159
Abb. 160: Jahresverlauf des Parameters CHr in der Gruppe der Männer aufgeteilt
nach Sportart und Leistungsniveau... 160
Abb. 161: Jahresverlauf des Parameters CHr in der Gruppe der Frauen aufgeteilt
nach Sportart und Leistungsniveau... 161
Abb. 162: EPO-Konzentration vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach
Geschlecht ... 162
Abb. 163: Ferritin vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 164
Abb. 164: sTFR vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 165
Abb. 165: Gesamtprotein vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach
Geschlecht ... 166
Abb. 166: Leukozyten vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 167
Abb. 167: Erythrozyten vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach
Geschlecht ... 169
Abb. 168: Hämoglobin vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 170
Abb. 169: Hämatokrit vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 171
Abb. 170: MCV vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 172
Abb. 171: MCH vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 173
Abb. 172: MCHC vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 174
Abb. 173: Anzahl der Retikulozyten vor und nach einem Radrennen aufgeteilt
nach Geschlecht... 176
Abb. 174: %Reti vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 177
Abb. 175: %Mikrozyten vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach
Geschlecht ... 178
Abb. 176: %Makrozyten vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach
Geschlecht ... 180
Abb. 177: %Hypo vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 181
Abb. 178: %Hyper vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht ... 182
Abb. 179: %LFR, %MFR und %HFR vor und nach einem Radrennen aufgeteilt
nach Geschlecht... 183
Abb. 180: MCVr vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht ... 185
Abb. 181: CHCMr vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 187
Abb. 182: CHr vor und nach einem Radrennen aufgeteilt nach Geschlecht... 188
Abb. 183: EPO vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 189
Abb. 184: Ferritin vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 190
Abb. 185: sTFR vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 191
Abb. 186: Gesamtprotein vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach
Geschlecht ... 192
Abb. 187: Leukozyten vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 194
XIV

Abbildungsverzeichnis
Abb. 188: Erythrozyten vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 195
Abb. 189: Hämoglobin vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 196
Abb. 190: Hämatokrit vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 197
Abb. 191: MCV vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 198
Abb. 192: MCH vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 199
Abb. 193: MCHC vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 201
Abb. 194: Anzahl der Retikulozyten vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach
Geschlecht ... 202
Abb. 195: %Reti vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 203
Abb. 196: %Mikro vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 204
Abb. 197: %Makro vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 206
Abb. 198: %Hypo vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 207
Abb. 199: %Hyper vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 208
Abb. 200: %LFR, %MFR und %HFR vor und nach einem Marathon aufgeteilt
nach Geschlecht... 209
Abb. 201: MCVr vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 211
Abb. 202: CHCMr vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht ... 212
Abb. 203: CHr vor und nach einem Marathon aufgeteilt nach Geschlecht... 213
Abb. 204: EPO-Konzentration unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 214
Abb. 205: Ferritin-Konzentration unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 216
Abb. 206: sTFR-Konzentration unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 218
Abb. 207: Gesamtprotein-Konzentration unter dem Einfluss von Langzeitflügen ... 220
Abb. 208: Leukozyten-Konzentration unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 222
Abb. 209: Erythrozyten-Konzentration unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 224
Abb. 210: Hämoglobin-Konzentration unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 225
Abb. 211: Hämatokrit unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 227
Abb. 212: MCV unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 229
Abb. 213: MCH unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 230
Abb. 214: MCHC unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 232
Abb. 215: Anzahl der Retikulozyten unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 234
Abb. 216: %Reti unter dem Einfluss von Langzeitflügen... 235
Abb. 217: %LFR, %MFR und %HFR unter dem Einfluss von Langzeitflügen ... 237
Abb. 218: Interlabor-Vergleich am Beispiel EPO... 241
Abb. 219: Vergleich der Messergebnisse ermittelt in Köln und Oslo... 242
Abb. 220: Vergleich der Messergebnisse ermittelt in Köln und Kreischa ... 242
Abb. 221: Vergleich der Messergebnisse ermittelt in Oslo und Kreischa... 243
XV

Tabellenverzeichnis
Tabellenverzeichnis:
Tab. 1: Referenzwerte der Parameter Erythrozyten, #Reti, %Reti, Leukozyten und
Thrombozyten... 15
Tab. 2: Anthropometrische Daten der Probanden der Tagesstudie ... 26
Tab. 3: Anthropometrische Daten der Probanden der Jahresstudie... 28
Tab. 4: Anthropometrische Daten der gut trainierten Probanden des
Straßenradrennens ... 29
Tab. 5: Anthropometrische Daten der gut trainierten Probanden des
Stadtmarathons ... 29
Tab. 6: Anthropometrische Daten der Probanden der Hypoxie-Studie... 30
Tab. 7: Blutabnahme-Schema der Hypoxie-Studie ... 31
Tab. 8: Inter- und Intraassay Präzision von Ferritin... 43
Tab. 9: Inter- und Intraassay Präzision von sTFR... 43
Tab. 10: Intraassay Präzision der hämatologischen Parameter ... 44
Tab. 11: Analytische Sensitivität der EPO, sTFR und Ferritin-Assays... 45
Tab. 12: Mittelwert ± Standardabweichung der EPO-Konzentration in der
Tagesstudie ... 48
Tab. 13: Mittelwert ± Standardabweichung des Parameters Ferritin in der
Tagesstudie ... 50
Tab. 14: Mittelwert ± Standardabweichung des Parameters sTFR in der
Tagesstudie ... 53
Tab. 15: Statistischer Vergleich zwischen den Sportarten in der Gruppe der
Frauen ... 53
Tab. 16: Mittelwert ± Standardabweichung der Gesamtprotein-Konzentration in
der Tagesstudie ... 55
Tab. 17: Mittelwert ± Standardabweichung der Gesamtprotein-Konzentration
[g/dl] beider Geschlechter aufgeteilt nach Sportarten ... 56
Tab. 18: Mittelwert ± Standardabweichung der Erythrozyten über 24 Stunden ... 60
Tab. 19: Mittelwert ± Standardabweichung der Hämoglobin-Konzentration über
24 Stunden ... 61
Tab. 20: Hb-Konzentration der Kraftsportler/innen aufgeteilt nach Freizeit und
Leistungsgruppe... 63
Tab. 21: Hämatokrit ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden... 64
Tab. 22: MCV ­ Mittelwert
± Standardabweichung über eine Zeitspanne von 24
Stunden ... 67
Tab. 23: MCH ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden... 69
Tab. 24: MCHC ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden aufgeteilt
nach Geschlecht... 71
XVI

Tabellenverzeichnis
Tab. 25: CHCM ­ Mittelwert
± Standardabweichung über eine Zeitspanne von 24
Stunden ... 73
Tab. 26: Anzahl der Retikulozyten im Mittel
± Standardabweichung über 24
Stunden ... 77
Tab. 27: %Reti ­ Mittelwert
± Standardabweichung über eine Zeitspanne von 24
Stunden ... 80
Tab. 28: %Mikro ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden... 83
Tab. 29: %Makro ­ Mittelwerte
± Standardabweichung über einen Zeitraum von
24 Stunden ... 85
Tab. 30: Mittlerer prozentualer Anteil an Makrozyten aufgeteilt nach
Leistungsniveau über eine Zeitspanne von 24 Stunden... 87
Tab. 31: %Hypo ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden... 88
Tab. 32: %Hyper ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden... 91
Tab. 33: %LFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden ... 94
Tab. 34: %MFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung über eine Zeitspanne von 24
Stunden ... 97
Tab. 35: %HFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung über 24 Stunden... 99
Tab. 36: %HFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung aufgeteilt nach Sportarten... 100
Tab. 37: MCVr ­ Mittelwert
± Standardabweichung über eine Zeitspanne von 24
Stunden ... 102
Tab. 38: CHCMr ­ Mittelwert
± Standardabweichung über eine Zeitspanne von
24 Stunden ... 104
Tab. 39: CHr ­ Mittelwert
± Standardabweichung über eine Zeitspanne von 24
Stunden ... 106
Tab. 40: EPO-Konzentration ­ Mittelwert
± Standardabweichung über ein Jahr... 109
Tab. 41: Ferritin ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 112
Tab. 42: sTFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 114
Tab. 43: Gesamtprotein ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel ... 116
Tab. 44: Leukozyten ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 118
Tab. 45: Erythrozyten ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 119
Tab. 46: Hämoglobin ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 121
Tab. 47: Hct ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 123
Tab. 48: MCV ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 126
Tab. 49: MCH ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 128
Tab. 50: MCHC ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 130
Tab. 51: Mittelwert
± Standardabweichung der Anzahl der Retikulozyten im
Jahresmittel... 132
Tab. 52: %Reti ­ Mittelwerte
± Standardabweichung im Jahresmittel... 135
XVII

Tabellenverzeichnis
Tab. 53: %Mikro ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel ... 136
Tab. 54: %Makro ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 139
Tab. 55: %Hypo ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel ... 141
Tab. 56: %Hyper ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel ... 143
Tab. 57: %LFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 146
Tab. 58: %MFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 149
Tab. 59: %HFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 151
Tab. 60: MCVr ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel ... 153
Tab. 61: CHCMr ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 156
Tab. 62: CHr ­ Mittelwert
± Standardabweichung im Jahresmittel... 159
Tab. 63: EPO-Konzentration [mU/ml] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor
und nach einem Straßenradrennen... 163
Tab. 64: Ferritin [ng/ml] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 164
Tab. 65: sTFR-Konzentration [mmol/L] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor
und nach einem Straßenradrennen... 165
Tab. 66: Gesamtprotein [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Straßenradrennen ... 166
Tab. 67: Leukozyten [10
3
/µl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Straßenradrennen ... 168
Tab. 68: Erythrozyten [10
6
/µl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Straßenradrennen ... 169
Tab. 69: Hämoglobin [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Straßenradrennen ... 170
Tab. 70: Hct [%] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 171
Tab. 71: MCV [fl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 172
Tab. 72: MCH [pg] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 174
Tab. 73: MCHC [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 175
Tab. 74: #Reti [10
9
/l] ­ Mittelwerte
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 176
Tab. 75: %Reti ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 178
Tab. 76: %Mikro ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 179
Tab. 77: %Makro ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 180
XVIII

Tabellenverzeichnis
Tab. 78: %Hypo ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 181
Tab. 79: %Hyper ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 182
Tab. 80: %LFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 184
Tab. 81: %MFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 184
Tab. 82: %HFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 184
Tab. 83: MCVr [fl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 186
Tab. 84: CHCMr [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 187
Tab. 85: CHr [pg] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Straßenradrennen ... 188
Tab. 86: EPO [mU/ml] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 190
Tab. 87: Ferritin [ng/ml] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 191
Tab. 88: sTFR [nmol/l] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 192
Tab. 89: Gesamtprotein [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Marathon... 193
Tab. 90: Leukozyten [10
3
/µl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Marathon... 194
Tab. 91: Erythrozyten [10
6
/µl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Marathon... 195
Tab. 92: Hämoglobin [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
einem Marathon... 196
Tab. 93: Hct ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem Marathon ... 198
Tab. 94: MCV [fl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 199
Tab. 95: MCH [pg] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 200
Tab. 96: MCHC [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 201
Tab. 97: #Reti [10
9
/l] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 203
Tab. 98: %Reti ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem Marathon... 204
Tab. 99: %Mikro ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 205
XIX

Tabellenverzeichnis
Tab. 100: %Makro ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 206
Tab. 101: %Hypo ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 207
Tab. 102: %Hyper ­ Mittelwerte
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 208
Tab. 103: %LFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 210
Tab. 104: %MFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 210
Tab. 105: %HFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 210
Tab. 106: MCVr [fl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 211
Tab. 107: CHCMr [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 212
Tab. 108: CHr [pg] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach einem
Marathon... 213
Tab. 109: EPO [mU/ml] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 215
Tab. 110: Ferritin [ng/ml] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 217
Tab. 111: sTFR [nmol/l] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 219
Tab. 112: Gesamtprotein [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 221
Tab. 113: Leukozyten [10
3
/µl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 223
Tab. 114: Erythrozyten [10
6
/µl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 224
Tab. 115: Hämoglobin [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 226
Tab. 116: Hct [%] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 227
Tab. 117: MCV [fl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 229
Tab. 118: MCH [pg] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 231
Tab. 119: MCHC [g/dl] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 233
Tab. 120: #Reti [10
9
/l] ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 234
XX

Tabellenverzeichnis
Tab. 121: %Reti ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach Langzeitflügen ... 236
Tab. 122: %LFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 238
Tab. 123: %MFR ­ Mittelwerte
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 238
Tab. 124: %HFR ­ Mittelwert
± Standardabweichung vor und nach
Langzeitflügen ... 239
Tab. 125: EPO [mU/ml] ­ Mittelwert ± Standardabweichung ermittelt in den
verschiedenen Laboratorien... 240
Tab. 126: Signifikanzen des Interlabor-Vergleichs... 241
XXI

Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis:
#Reti Anzahl
der
Retikulozyten
%Hyper
Prozent hyperchrome Erythrozyten
%Hypo
Prozent hypochrome Erythrozyten
%Makro Prozent
Makrozyten
%Mikro Prozent
Mikrozyten
%Reti Prozent
Retikulozyten
µl Mikroliter
AK Antikörper
AS Aminosäure
BE Blutabnahme
BFU-E
burst forming units
CFU-E
colony forming units
CHCM
Mittlere korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration eines Erythrozyten
(gemessen)
CHCMr Mittlere
Zell-Hämoglobinkonzentration der Retikulozyten
CHO-Zellen Chinesische
Hamster
Ovarienzellen
CHr
Hämoglobingehalt der Retikulozyten
CSF Kolonie-Stimulierender
Faktor
CV Variationskoeffizient
Dl Deziliter
DANN Desoxyribonukleinsäure
DSHS Köln
Deutsche Sporthochschule Köln
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
EPO Erythropoietin
FIS Internationaler
Skisport
Verband
Fl Femtoliter
Fr Ferritin
XXII

Abkürzungsverzeichnis
G Gramm
ggf. gegebenenfalls
GM-CSF Granulozyten-Monozyten-Kolonie stimulierender Faktor
H Stunden
Hb Hämoglobin
HBOC
hemoglobin based oxygen carries
Hct Hämatokrit
hEPO Humanes
Erythropoietin
HFR Hochfluorszierende
Retikulozyten
i.v. intravenös
IAAF
Internationaler Leichtathletik Verband
IOC
Internationales Olympisches Komitee
IRF
immature retikulocyte fraction
Konz. Konzentration
Leuko Leukozyten
LFR Niedrigfluoreszierende Retikulozyten
LUC
large unstained cells
Max Maximum
MCH
Mittlerer absoluter Hämoglobingehalt eines Erythrozyten
MCHC
Mittlere korpuskuläre Hämoglobin-Konzentration eines Erythrozyten
(berechnet)
MCHr
Hämoglobingehalt eines Retikulozyten
MCV
Mittleres korpuskuläre Zellvolumen eines Erythrozyten
MCVr
Mittleres korpuskuläre Zellvolumen eines Retikulozyten
MFR Mittelfluoreszierende
Retikulozyten
Min Minimum
Ml Milliliter
mRNA Boten-Ribonukleinsäure
MW Mittelwert
XXIII

Abkürzungsverzeichnis
N, n
Anzahl
NaOH Natriumhydroxid
Nesp Novel
erythropoiesis stimulating protein
NID NICHOLS
INSTITUTE
DIAGNOSTICS
O
2
Sauerstoff
o.g. oben
genannt
Pg Pikogramm
pI Isoelektrischer
Punkt
pO
2
Sauerstoffpartialdruck
QC Qualitätskontrolle
RBC Erythrozyten
Reti Retikulozyten
rhEPO Rekombinantes
Erythropoietin
RUL Relative
Lichteinheit
s.c. subkutan
s.o. siehe
oben
SCF Stammzellfaktor
SD Standardabweichung
SDS Laurylsulfat
Spannweite Maximum
minus
Minimum
Stdn. Stunden
sTFR löslicher
Transferrin-Rezeptor
TFR Transferrin-Rezeptor
Thrombo Thrombozyten
u.U. unter
Umständen
U/L
Units per Liter
UCI Internationaler
Radsport
Verband
Uhr Uhrzeit
z.Z. zur
Zeit
XXIV

Einleitung
1 Einleitung
Humanes Erythropoietin (EPO) wurde erstmals 1977 von Miyake, Kung und Goldwasser aus
dem Urin von Patienten mit aplastischer Anämie isoliert [1]. Das humane endogene
Glykoprotein EPO, das überwiegend in der Niere produziert wird, ist an der Differenzierung
und Reifung der roten Blutzellen (Erythropoese) beteiligt.
Seit mehr als zehn Jahren wird dieses Hormon gentechnologisch hergestellt und als
rekombinantes EPO (rhEPO) zu therapeutischen Zwecken eingesetzt. Es findet Anwendung
bei der Behandlung renaler Anämie, aber auch bei der Steigerung der autologen
Blutgewinnung bei Patienten, die an einem Spendeprogramm zur Vermeidung von
Fremdblutkonserven teilnehmen, so z.B. bei größeren operativen Eingriffen, die einen großen
Blutvolumenersatz fordern [2].
1991 konnte Ekblom [3] und später auch Audran [4] zeigen, dass die Injektion von rhEPO bei
gesunden trainierten Athleten zu einer Zunahme des Hämatokritwerts, der Hämoglobin-
Konzentration sowie zu einer Erhöhung der maximalen Sauerstoffaufnahmefähigkeit führt.
Parallel dazu konnte eine Steigerung der maximalen Leistungsfähigkeit aufgezeigt werden.
Der Missbrauch von gentechnisch hergestelltem EPO birgt Gefahren. Ein stark erhöhter
Hämatokritwert kann eine Erhöhung der Blutviskosität verursachen, die wiederum u.a. das
Thromboserisiko steigert [5, 6]. Bereits 1990 wurde gentechnisch hergestelltes EPO vom
Internationalen Olympischen Komitee (IOC) auf die Liste der verbotenen Substanzen gesetzt,
obwohl zu diesem Zeitpunkt noch keine Methode zum direkten Nachweis des Missbrauchs
von rhEPO zur Verfügung stand.
Die UCI (Union Cycliste Internationale) und die FIS (Fédération Internationale de Ski)
führten ab 1997 zufällige Blutkontrollen vor Wettkämpfen ein, um dem Missbrauch von
rhEPO entgegenzuwirken. Bis heute werden bei diesen Kontrollen die Blutparameter
Hämatokrit bzw. Hämoglobin gemessen, die als sog. indirekte Marker eines rhEPO-
Missbrauchs fungieren [7, 8]. Die Verbände legten für diese Blutparameter Grenzwerte fest.
Im Falle einer Überschreitung der Grenzwerte wird der Athlet aus gesundheitlichen Gründen
von dem laufenden Wettkampf ausgeschlossen und erhält eine zweiwöchige Startsperre.
Um schon im Vorfeld einer möglichen Anwendung der Dopingsubstanz EPO deren
Wirkungen und Nebenwirkungen abschätzen zu können, ist es notwendig, die normalen
Wechselwirkungen zwischen körperlicher Arbeit und Training einerseits und EPO-Produktion
und EPO-Plasmakonzentration andererseits zu kennen. Da aber in der Literatur kaum Daten
darüber existieren, inwieweit sich die körpereigene EPO-Konzentration und die damit
korrelierenden Parameter unter verschiedenen physiologischen Bedingungen bei gesunden
1

Einleitung
Sportlern verändern und um zugleich die Ergebnisse der Blutparameter, die bei den o.g.
Kontrollen ermittelt werden, besser interpretieren zu können, führte das Institut für Biochemie
an der Deutschen Sporthochschule Köln eine Reihe vom Internationalen Olympischen
Komitee (IOC) unterstützter Grundlangenstudien durch, die sich mit dieser Fragestellung
systematisch befassten. Es wurden folgende Teiluntersuchungen durchgeführt:
1. Untersuchung der circadianen Rhythmik von Erythropoietin und der damit
korrelierenden Parameter der Erythropoese;
2. Untersuchung der Jahresrhythmik von Erythropoietin und der damit korrelierenden
Parameter der Erythropoese;
3. Untersuchungen des Einflusses von sportlicher Ausdauerbelastung (Radrennen und
Marathon) unter Wettkampfbedingungen auf die Erythropoietin-Konzentration und
der damit korrelierenden Parameter;
4. Untersuchung des Einflusses von Langzeitflügen auf die Erythropoietin-Konzentration
und der damit korrelierenden Parameter.
Die generierten Daten der o.g. Teiluntersuchungen und die daraus gewonnenen Ergebnisse
werden in der vorliegenden Arbeit diskutiert. Zudem werden die Daten eines Interlabor-
Versuchs besprochen, der im Hinblick auf die Vergleichbarkeit der Daten, aus den
verschiedenen IOC akkreditierten Laboratorien, durchgeführt wurde.
Innerhalb der Arbeit wird aus Gründen einer besseren Lesbarkeit überwiegend die männliche
Form/Ansprache verwendet. Dies soll nicht als Diskriminierung von Frauen verstanden
werden.
2

Literaturbesprechung
2 Literaturbesprechung
2.1
Historischer Hintergrund von Erythropoietin
Ein Zusammenhang zwischen der Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff und der
Erythropoese wurde bereits 1860 durch den Franzosen Denis Jourdanet hergestellt. Jourdanet,
der als Mediziner im Hochland von Mexiko praktizierte, beobachtete, dass die Anzahl der
Erythrozyten des Blutes der dort lebenden Menschen im Vergleich zum Erythrozytenlevel
von Bewohnern auf Meereshöhe, erhöht war. Weiterhin beschrieb er, dass das Blut seiner
Patienten eine höhere Viskosität aufwies. Er erklärte diese Phänomene mit dem in Höhe
herrschenden geringeren atmosphärischen Druck und wertete den erhöhten Hämatokrit als
einen Überlebensvorteil in großen Höhen [9].
Einige Jahre später wurden seine Beobachtungen in Tierversuchen durch Bert bestätigt [10].
1890 wurde in einem Expeditionsbericht des französischen Anatoms Viault explizit
beschrieben, dass die Erythropoese durch den niedrigen Sauerstoffdruck in großen Höhen
beeinflusst wird. Viault berichtete, dass die Zahl seiner Erythrozyten während einer
23-tägigen Exkursion nach Morococha (4400m) in Peru von 5 auf 8 * 10
6
/µl anstieg [11].
Drei Jahre später, 1893 wurde von Miescher [12, 13] berichtet, dass bei Anämie- und
Tuberkulose-Patienten, die sich zur Genesung in einem alpinen schweizerischen Sanatorium
aufhielten, kurz nach deren Ankunft ein Anstieg der Erythrozytenzahl zu vermerken war.
Miescher erwähnte erstmalig, dass Hypoxie die Produktion von Erythrozyten durch eine
direkte Stimulation auf das Knochenmark erhöht.
Während der biologische und medizinische Zusammenhang von Hypoxie und Erythropoese
während des 19. Jahrhunderts verstanden und anerkannt wurde, galt dies nicht für den
Kontrollmechanismus der Erythropoese.
Die Existenz von humoralen Faktoren, die die Erythropoese aktivieren, wurde durch die
Arbeiten von Carnot und Déflandre 1906 diskutiert [14, 15]. Die Wissenschaftler infundierten
gesunden Kaninchen Serum von hämorrhagischen Spenderkaninchen und verzeichneten
danach einen Anstieg der Erythrozytenzahl bei den gesunden Tieren. Sie nannten den
humoralen Faktor ,,Hemopoietin". Spätere Experimente durch Gordon und Dubin [16] sowie
Feenders [17] konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen.
1948 veröffentlichten Bonsdorff und Jalavisto [18] einen Artikel, in dem sie den Begriff
,,Erythropoietin" prägten. Sie wollten damit einen direkten Zusammenhang zwischen einem
humoralen Faktor und der Bildung von roten Blutkörperchen aufzuzeigen. Indizien für die
hormonelle Natur von EPO wurden von Reissmann [19] und Ruhenstroth-Bauer [20] 1950
3

Literaturbesprechung
geliefert. Sie zeigten, dass es in beiden Partnern parabiotischer Ratten zur Retikulozytose
kommt, wenn Hypoxämie oder Anämie in einem der beiden Tiere induziert wird.
Einige Jahre später demonstrierte Erslev (1953) einen signifikanten Anstieg der Retikulozyten
und des Hämatokrits in Kaninchen nach wiederholter Infusion von großen Mengen von
Plasma anämischer Spendertiere, ohne das dabei die Anzahl anderer Blutzellen beeinflusst
wurde [21]. Basierend auf dieser Beobachtung verwies er bereits damals auf den
therapeutischen Nutzen von EPO.
Jacobson et al. [22] konnten in Tierversuchen zeigen, dass die Nieren den Hauptbildungsort
von EPO darstellen. Diese Arbeitsgruppe entfernte Versuchstiere die Nieren und setzte sie
hypoxischen Bedingungen aus. Die Tiere waren unfähig adäquat mit einer erhöhten EPO-
Produktion zu reagieren.
Das Fehlen von EPO wurde ebenfalls bei Patienten mit chronischer renaler Anämie
nachgewiesen [23, 24]. Trotzdem wurde an der These, dass die Niere für die Synthese von
EPO verantwortlich ist, weiterhin gezweifelt. Stattdessen nahm man an, dass die Niere ein
Enzym (,,Erythrogenin") freisetzt, das im Blut EPO von einem hepatischen Vorläufer
abspaltet. Die Erythrogenin Hypothese wurde allerdings durch Messungen von EPO-
Aktivitäten, in isolierten Kaninchennieren, die von einer serumfreien Lösung durchströmt
wurden [25] und in Nierenextrakten von Ratten, die hypoxischen Bedingungen ausgesetzt
waren widerlegt [26, 27]. Zudem konnte EPO mRNA aus der Niere extrahiert werden
[28, 29].
Zusätzlich zu den Nieren wurde die Leber als Produktionsstätte des Hormons diskutiert
[30, 31]. Jedoch wurde relativ schnell deutlich, dass die Leber zwar ebenfalls Bildungsort von
EPO ist, aber die Nierenquelle nur unzureichend ersetzen kann.
Bereits 1974 [32] wurden Versuche unternommen eine Erythropoese bei urämischen
Patienten durch Infusion von erythropoietinreichen menschlichem Plasma anzuregen. Die
Möglichkeit zur kausalen Behandlung der renalen Anämie ist den Forschern zu verdanken,
die den langen und mühsamen Weg von der ersten Isolierung von EPO bis hin zur
industriellen Fertigung durchschritten haben [33]. 1977 kam es durch die Arbeit von Miyake,
Kung und Goldwasser [1] zu dem entscheidenden Durchbruch in der EPO Forschung. Die
Forschergruppe isolierte 10 mg humanes EPO aus 2550 L Urin von Patienten mit aplastischer
Anämie. 1985 konnte die Aminosäuresequenz des menschlichen Gens für EPO nach
tryptischer Spaltung ermittelt werden [1] und eröffnete damit die Möglichkeit die
korrespondierende Nukleinsäuresequenz des EPO-Gens abzuleiten. Oligonukleotide, die der
Teilsequenz eines Genfragments entsprechen, konnten mit Hilfe der modernen
Nukleinsäurechemie für EPO synthetisiert werden und wurden als Gensonden, zur Suche
4

Literaturbesprechung
nach einem Klon in einer menschlichen Genbank, eingesetzt [34-36]. Auf diese Weise wurde
das komplette EPO-Gen isoliert und kloniert.
Sobald die chemische Struktur von EPO bekannt war und die Möglichkeit einer
gentechnischen Amplifikation gegeben war, schritt die Entwicklung in der
Erythropoietinforschung bemerkenswert schnell voran. Der Pharmakonzern Amgen begann
im Jahre 1985 mit den ersten klinischen Tests des gentechnisch hergestellten Humanproteins,
deren Ergebnisse 1987 veröffentlicht wurden [37-39]. Das rekombinante humane
Medikament Erythropoietin (rhEPO) erhielt am 1. Juni 1989 seine offizielle klinische
Zulassung [40]. Seit dieser Zeit wird das Medikament erfolgreich zur Behandlung von
Anämien eingesetzt (dialysepflichtige Niereninsuffizienz, Anämie bei Tumoren, Leukämien,
Myelodysplastisches Syndrom (MDS), Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei Aids).
Weitere Einsatzmöglichkeiten von rhEPO liegen in der Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen bei offenen herzchirurgischen Eingriffen sowie bei chronischen
Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
2.2
Molekularstruktur von EPO
Das Glykoprotein EPO mit einem Molekulargewicht von ca. 34 000 Dalton, gehört zu der
Familie der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren [1, 41, 42]. Es wird im erwachsenen
Organismus hauptsächlich in den kortikalen Tubuluszellen der Niere gebildet. Die fötale
EPO-Produktion findet vorwiegend in den Leberzellen statt. Postnatal verschiebt sich die
EPO-Bildung von der Leber in die Niere, allerdings behält die Leber die Fähigkeit zur EPO-
Produktion bis in das Erwachsenenalter bei. Der Anteil der Leber an der EPO-Produktion
beträgt jedoch nicht mehr als ca. 10% der Gesamtproduktion.
EPO besteht aus einem Grundgerüst von 193 Aminosäuren (AS). Die ersten 27 AS des EPO
Moleküls fungieren als Signalsequenz und werden nach Sekretion aus der Zelle abgespalten.
Bei einer weiteren Modifikation des Proteins wird vom C-terminalen Ende die AS Arginin
entfernt.
Das aktive Glykoprotein, dessen Aminosäure-Rückrat aus 165 AS besteht [34, 35, 43], hat
ohne den Kohlenhydratanteil ein Molekulargewicht von 18 400 Dalton.
Weiterhin besitzt EPO zwei Disulfid-Quervernetzungen zwischen den AS 29 und 33 und den
AS 7 und 161 [44]. Das Glykoprotein zeichnet sich durch vier Kohlenhydratseitenketten aus.
Drei dieser Seitenketten werden über Asparagin-Reste an den Positionen 24, 38 und 83 mit
5

Literaturbesprechung
dem Protein verknüpft (N-verknüpfte Oligosaccaride), ein weiteres O-verknüpftes
Oligosaccarid wird über ein Serin-Rest an Position 126 an das Protein angelagert.
Abb. 1: Schematische Darstellung von Erythropoietin. N=N-Acetyl-D-Glucosamin, M=D-Mannose, S=N-
Acetylneuraminsäure, G=D-Galactose, F=L-Fucose [189]
Circa 40% des gesamten Molekulargewichts stellen die Kohlenhydratketten des
Glykoproteins. EPO stellt in Bezug auf den Kohlenhydratanteil kein einheitliches Molekül dar
[41, 47-49]. Aufgrund der Vielfältigkeit der Zuckerreste ist EPO kein definiertes Molekül mit
einer exakten chemischen Struktur, einem genauen Molekularwicht und einer festen
Summenformel. Entscheidend für die biologische Aktivität von EPO sind neben der
räumlichen Anordnung des Moleküls, die endständigen Sialinsäuren (N-Acetyl-
6

Literaturbesprechung
Neuraminsäure) der Kohlenhydratanteile. Sie schützen das EPO-Molekül vor einem raschen
Abbau in der Leber. Eine enzymatische Abspaltung der Sialinsäuren führt in vivo zu einem
vollständigen Wirkungsverlust des Glykoproteins [50].
2.3
Regulation der Erythropoese
Die physiologische Bedeutung von EPO beruht auf der Anpassung der
Erythrozytenproduktion an den Sauerstoffbedarf des Organismus. Eine Herabsetzung des
Sauerstoff-Partialdruckes im venösen Blut und in den Geweben (Hypoxie) wird von einem
Sauerstoffsensor in den proximalen Tubuluszellen der Niere registriert und bedingt
reflektorisch einen Anstieg der renalen Produktion und Ausschüttung des Glykoproteins. Dem
Anstieg des EPO-Spiegels im Blut folgt zeitverzögert die Proliferation und Differenzierung
von Erythrozyten aus den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark [33]. Bedingt
dadurch kommt es zu einer Anpassung bzw. Erhöhung der Gesamterythrozytenmasse im Blut
und zu einem Anstieg des sauerstoffbindenden Hämoglobins. Unter der Voraussetzung, dass
Eisen in ausreichender Menge im Körper zur Verfügung steh, führt dies zu einer Steigerung
der Sauerstofftransportkapazität. Neben dem Eisen spielen die Vitamine B12 und Folsäure
eine entscheidende Rolle bei der Erythropoese.
Knochenmark
Stammzellen BFU-E CFU-E erythroide Vorläuferzellen
Erythropoietin
Erythrozytenmasse
atmosphärischer
O
2
-Gehalt
kardiopulmonale
Funktion
Blutvolumen
Hämoglobinkonz.
O
2
-Affinität
EPO-produzie-
O
2
rende Zellen Sensor
Niere (Tubuluszellen ?)
Leber (Kupffersche Sternzellen ?)
Makrophagen
renale Vaskularisation
renaler O2-Verbrauch
Abb. 2: Feedback-Regulation der Bildung von roten Blutzellen nach Erslev [46, 51]
7

Literaturbesprechung
Die Erythropoese ist ein kontrollierter Prozess, der ca. sieben Tage dauert. Die normale
Lebensdauer der zirkulierenden Erythrozyten beträgt etwa 120 Tagen. Der tägliche Abbau
von ca. 1% der Erythrozyten wird durch eine permanente Neubildung von Zellen
kompensiert. Die Proliferation und Differenzierung von undeterminierten pluripotenten
Stammzellen erfolgt über mehrere Stufen. EPO ist der wichtigste und spezifischste
stimulierende Faktor der Erythropoese. Die erythroide Differenzierung läuft ohne EPO nicht
über die Stufe ,,Burst Forming Units" (BFU-E) hinaus [52, 53]. Die BFU-E sind die frühesten
identifizierbaren erythroiden Vorläuferzellen. Der Granulozyten-Monozyten-Kolonie-
stimulierende Faktor (GM-CSF) beeinflusst die Reifung bis zu den BFU-E. Aus den BFU-E
entstehen unter EPO-Einwirkung die erythroiden ,,Colony Forming Units" (CFU-E). Die
Bindung von EPO an spezifische Oberflächenrezeptoren dieser Zellen ermöglicht die
Ausdifferenzierung zu Retikulozyten und Erythrozyten.
Die Aktivität von BFU-E wird, im Gegensatz zu CFU-E, das ausschließlich durch EPO
kontrolliert wird, auch von den Interleukinen IL-1, IL-3, IL-6 und IL-9 sowie dem Kolonie-
stimulierenden Faktor (CSF) und dem Stammzellfaktor (SCF) mitbeeinflusst [54-56]. Zudem
halten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren das Überleben der Stammzellen aufrecht,
fördern die Energieproduktion und hemmen den programmierten DNA-Abbau.
8

Literaturbesprechung
Abb. 3: Entwicklung der hämatopoetischen Zellreihen aus der pluripotenten Stammzelle aus [46, 51]
2.4 Morphologische
Zellveränderungen während der
Erythropoese
Charakteristische Zellveränderungen während der Erythropoese sind:
- Verminderung des Zellvolumens, damit des Zelldurchmessers;
- Verlust des Zellkerns;
- Verlust von RNA und Zellorganellen;
- Veränderung der Farbstoffbindung.
Bis zum basophilen Erythroblasten sind die Stammzellen morphologisch nicht differenzierbar
(vgl. Abb. 3). Die als poly- oder auch als orthochromatophil bezeichneten Erythroblasten
entwickeln sich aus den basophilen Erythroblasten. Die nächste Stufe, die noch RNA und
Organellen, wie Reste von Golgikörperchen, Zentriolen, Mitochondrien, Ribosomen und
Proteine enthält, wird als Retikulozyt bezeichnet. Unter normalen Bedingungen reift der
9

Literaturbesprechung
Retikulozyt im Knochenmark drei Tage aus und gelangt dann ins periphere Blut. Im Blut reift
der Retikulozyt während der Zirkulation einen weiteren Tag aus und wird zum Erythrozyten
mit einem mittleren korpuskulären Volumen (MCV) von 80-96 µm³ (bzw. fl) [57]. Das
Zellvolumen (MCVr) unreifer Retikulozyten ist etwa 25%, das reifer Retikulozyten etwa 6%
größer als das Zellvolumen (MCV) der Erythrozyten [58, 59].
Ein Drittel des gesamten Erythrozyten-Hämoglobingehaltes wird im Retikulozyten gebildet.
Der Hämoglobingehalt pro Zelle (MCHr) ist im Retikulozyt größer als im Erythrozyten. Die
mittlere Zell-Hämoglobin-Konzentration (MCHCr) ist allerdings durch das größere MCVr
kleiner als die des Erythrozyten [58, 59].
Der Retikulozyt verliert bei der Ausreifung zum Erythrozyten sowohl Hämoglobin (Hb) als
auch Volumen [59].
2.5
Abbau von Erythropoietin
Drei verschiedene Prozesse sind für den Abbau von EPO verantwortlich. Dies sind zum einen
die Exkretion über die Nierenpassage, der Abbau durch die Leber und letztlich ein direkter
Verbrauch durch das Erythron (Erythroblastennest im Knochenmark).
Der endogene EPO-Spiegel liegt bei gesunden Erwachsenen im Plasma bei ca. 5-25 U/L, dies
entspricht einer Konzentration von circa 3-7 pmol/l [2, 60]. Im Urin eines gesunden
Erwachsenen liegen die Konzentrationen für endogenes EPO zwischen 2-5 U/L [61]. Die
biologische Halbwertzeit des Glykohormons wird durch die Zusammensetzung des
Kohlenhydratanteils bestimmt [62]. Sie variiert zwischen 4-12 Stunden [63].
EPO wurde zuerst aus dem Urin isoliert (s.o.), aber die renale Exkretion stellt nur einen
kleinen Teil des Eliminierungsprozesses von EPO dar [64, 65]. Weniger als 10% EPO wird
unverändert aus der Niere ausgeschieden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst die
Rate der Eliminierung nur in einem geringen Umfang [66, 67]. Der überwiegende Abbau von
EPO erfolgt nach enzymatischer Abspaltung der endständigen Sialinsäure in der Leber.
Galaktose stellt nach Entfernung der Sialinsäure den neuen endständigen Zucker. Dieses
unmaskierte Glykoprotein, mit terminalen Galaktose-Resten, wird von spezifischen
Rezeptoren auf Hepatozyten erkannt, durch Endozytose internalisiert [65, 68, 69] und in
Lysosomen verdaut [70].
Wie bereits oben erwähnt, führt die enzymatische Abspaltung der Sialinsäuren in vivo zu
einem vollständigen Wirkungsverlust des Glykoproteins [50]. Dahingegen bleibt die Wirkung
auf erythroide Vorläuferzellen des Knochenmarks in Zellkulturen erhalten, was daraufhin
10

Literaturbesprechung
deutet, dass dem Kohlenhydratanteil des Proteins bei der Proliferierung und Differenzierung
von erythroiden Vorläuferzellen keine Bedeutung zukommt [71].
Sawyer et al. [72] konnten zeigen, dass während des Ausdifferenzierungsprozesses der
Stammzellen hin zu den Erythrozyten auf der Entwicklungsstufe des BFU-E zum CFU-E im
Anschluss an die Internalisierung des EPO-Rezeptor-Komplexes von der Oberfläche der
erythroiden Zielzellen (,,Colony Forming Units" (CFU-E)) im Knochenmark, die Lysosomen
degenerierte Erythropoietinfragmente freisetzen. So wird das Hormon also bereits innerhalb
der Zielzelle, während es weitere Erythropoeseschritte initiiert, abgebaut.
2.6
Einflussfaktoren der Erythropoese
Die Rate der Erythrozytenproduktion wird nicht nur durch die EPO-Konzentration selbst
bestimmt, sondern auch durch verschiedene anderer Faktoren mit beeinflusst.
So wird z.B. die Erythropoietinausschüttung aus der Niere direkt durch Androgene stimuliert
[73-76]. Androgene sollen ebenfalls die Sensitivität der Zielzellen im Knochenmark für EPO
erhöhen und somit die Erythropoeserate steigern [77]. Es konnte gezeigt werden, dass die
Therapie mit synthetischen Androgenen die Erythropoese erhöht [78, 79].
Vitamin B12 (Cobalamin) spielt ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Erythropoese. Es
ist essentiell für die DNA Synthese in allen sich neu bildenden menschlichen Zellen.
Bei den
sich rasch teilenden unreifen Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen im Knochenmark
kommt es daher zu einer Störung der Zellteilung, wenn Vitamin B12 nicht in adäquater
Konzentration vorliegt. Ein Mangel an Vitamin B12 kann z.B. zu einer perniziösen Anämie
führen.
Folsäure gehört wie Vitamin B12 zu der Gruppe der wasserlöslichen B-Vitamine und ist
aufgrund seiner Rolle im Intermediärstoffwechsel von großer Bedeutung. Die Folsäure
(Pteroyl-Glutaminsäure) ist in tierischen und pflanzlichen Geweben, z.B. in Blattgemüse,
Pilzen, Hefe und Leber enthalten. Nach der Resorption wird sie unter Beteiligung von
Vitamin C zur physiologisch aktiven Tetrahydrofolsäure reduziert und in der Leber zur
aktiven Form methyliert. Die Folsäure wird hauptsächlich in dieser Form an Plasmaproteine
gebunden transportiert. In reduzierter Form hat die Folsäure als Koenzym eine wichtige
Funktion bei der Übertragung von Monokohlenstoff-Fragmenten. Diese werden an
verschiedenen Stellen des methylierten Vitamins angehängt und bilden mehrere
Abkömmlinge davon, die je nach Struktur für viele Stoffwechselschritte von Bedeutung sind.
Im Proteinstoffwechsel und bei der Synthese von Purin- und Pyrimidinkörpern, als
11

Literaturbesprechung
Bestandteile der DNA, wirkt Folsäure als Methyl- und Formylgruppendonator.
Mangelerscheinungen betreffen deshalb in erster Linie Gewebe und Zellen mit hoher
Teilungsrate, insbesondere das blutbildende System. Da die DNA-Synthese beeinträchtigt ist,
teilen sich die hämatopoetischen Zellen langsamer, als es der Vermehrung des Zytoplasmas
entsprechen würde, es kommt zur ineffektiven Hämatopoese und zur megaloblastären
Anämie.
Eisen, ebenfalls ein Einflussfaktor der Erythropoese, ist ein wesentlicher Bestandteil bei der
Synthese von Hämoglobin und des Muskelfarbstoffs Myoglobin. Es bindet den Sauerstoff und
ist für dessen Transport im Körper verantwortlich. Der menschliche Körper enthält
durchschnittlich 3-5 g Eisen, davon werden etwa 65-70% an Hämoglobin gebunden.
Überschüssiges Eisen wird hauptsächlich in den Zellen der Leber gespeichert, wo es an
Ferritin (Apoferritin) oder an Hämosiderin gebunden vorliegt. Bei Bedarf kann das Eisen aus
dem Ferritin relativ schnell mobilisiert werden und im Plasma an Transferrin gebunden zum
Ort des Verbrauchs transportiert werden. Bei einem Eisenmangel (Eisenmangelanämie) wird
nur unzureichend Hämoglobin gebildet, was zu einem Sauerstoffmangel in den Zellen führt.
2.7
Korrelierende Parameter der Erythropoese
2.7.1
Ferritin ­ Speichereisen
Ein großer Teil des im Körper befindlichen Eisens wird in den Eisenspeichern Leber, Milz
und Knochenmark als Ferritin (Fr) und Hämosiderin abgespeichert. Ca. 1500-2500 mg Eisen
bei Männern und 200-1200 mg bei Frauen werden in Ferritin und Hämosiderin gespeichert.
Der Protein- und Kohlenhydratanteil des Ferritins ohne das Eisen wird als Apoferritin
bezeichnet. Das Apoferritin hat ein Molekulargewicht von 440 k Dalton. Der Eisenanteil am
Gesamtmolekül beträgt normalerweise 16-23%, d.h. etwa 2000 Eisenatome sind an das
Molekül gebunden. Es können aber bis zu 4300 Eisenatome an ein Molekül gebunden
vorliegen, wodurch das Molekulargewicht bis auf 800 k Dalton erhöht wird.
In den Speicherorganen ist die Ferritinsynthese vom Eisenangebot abhängig. Bei Bedarf kann
das Eisen aus Ferritin rasch wieder mobilisiert werden. Der Apoferritinanteil ist durch einen
starken Polymorphismus gekennzeichnet. Mehr als zwanzig Isoferrine sind mittlerweile
bekannt. Sie unterscheiden sich u.a. in ihrem pI und an den unterschiedlichen Anteilen von
schweren und leichten Ketten. Basische Isoferritine besitzen mehr leichte Ketten, saure
Isoferritine haben mehr schwere Ketten. Jedes Gewebe hat typische Isoferritinmuster. Die
Leber und die Milz sowie das Blutplasma weisen überwiegend basische Ferritine auf. Im
12

Literaturbesprechung
Herz, der Niere, der Plazenta, den Lympho- und Monozyten ebenso wie in erythroiden
Vorläuferzellen überwiegen saure Ferritine.
Das im Blut zirkulierende Ferritin weist eine direkte und quantitative Korrelation zum
Speichereisengehalt auf. Somit erlaubt die Serumferritinbestimmung einen Rückschluss auf
die gesamte Reserveeisenkonzentration des Organismus.
Beim gesunden Mann beträgt der Ferritinspiegel im Serum 20-300 ng/ml, bei der Frau liegt er
mit 10-200 ng/ml niedriger [59].
2.7.2 Transferrin
Transferrin ist die Transportform des Eisens im Blut. Es transportiert das Eisen von dem Ort
der Resorption (Darm) zu den erythropoetischen Zellen im Knochenmark, die das Eisen zur
Hämoglobinsynthese verwenden. Zudem wird das Eisen durch Transferrin zu den
eisenspeichernden Organen transportiert (Milz, Leber, Knochenmark).
Die Synthese von Transferrin erfolgt hauptsächlich in der Leber, aber auch im Gehirn, in
T4-Zellen, Makrophagen und Drüsenzellen konnte eine Produktion nachgewiesen werden.
Die Konzentrationen von Transferrin im Plasma liegen beim gesunden Erwachsenen
zwischen 2.0-3.4 g/L und sind alters- und geschlechtsabhängig [57].
2.7.3 Transferrin-Rezeptor
(TFR)
Das an Transferrin gebundene Eisen wird gezielt zu den erythropoetischen Vorläuferzellen im
Knochenmark geleitet. An der Oberfläche dieser Zellen befinden sich die sog. Transferrin-
Rezeptoren, an die das Transferrin bindet und als Transferrin-Rezeptorkomplex in Vesikeln in
die Zelle internalisiert wird. In diesen sog. Endosomen wird ein ATP-abhängiger pH-Abfall
erzeugt, der dafür Verantwortlich ist, dass das Fe³
+
vom Transferrin abdiffundiert und der
Transferrin-TFR-Komplex gespalten wird. Über Exosomen wird das Apotransferrin und der
TFR wieder an die Zelloberfläche transportiert und in den Kreislauf entlassen. Allerdings
verbleibt der größte Teil der TFR an der Zelloberfläche, wo er weitere Transferrine binden
und erneut in die Zell einschleusen kann. In jungen Retikulozyten beträgt die Zykluszeit
zwischen 1-2 Minuten [80].
Die Effektivität des Eisentransports in die Zelle hinein wird noch dadurch erhöht, dass der
TFR für Transferrine, die zwei Fe³
+
gebunden haben, eine vierfach höhere Affinität
aufweisen, als für Transferrine, die nur ein Eisen gebunden haben [81].
13

Literaturbesprechung
Die Anzahl der TFR steigt mit den Reifestufen der Zelle bis hin zum Retikulozyten an. Die
Dichte auf den BFU-E (s.o.) ist noch relativ klein. Bei den intermediären Normoblasten
erreicht die Rezeptordichte mit etwa 800000 pro Zelle ihr Maximum [81]. Auf der
Erythrozytenmembran fehlen die Transferrin-Rezeptoren komplett.
Die durch Proteolyse abgespalten Transferrin-Rezeptoren werden in den Zyklus entlassen und
können im Plasma nachgewiesen werden. Man bezeichnet diese TFR-Fragmente als lösliche
Transferrin-Rezeptoren (sTFR). Die Menge an sTFR stellt ein Spiegelbild der Erythropoese
dar. Zudem spiegelt der sTFR den Eisenbedarf relativ zur Eisenverfügbarkeit wider, so deutet
ein erniedrigter sTFR Wert z.B. auf eine Eisenüberladung hin.
2.7.4 Hämatologische
Parameter
2.7.4.1 Erythrozyten,
Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten
Das menschliche Blut besteht aus korpuskulären Bestandteilen zu denen die Erythrozyten,
Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten zählen. Die Entwicklung dieser Zellen aus
Stammzellen wurde bereits unter dem Abschnitt ,,Regulation der Erythropoese" angesprochen
(vgl. Abb.3).
Die Erythrozyten (RBC) stellen den größten Anteil des zellulären Blutbestandteils. Ihre
Hauptfunktion ist der Gastransport.
Die Retikulozyten (Reti), die diagnostisch und therapeutisch wichtige Informationen über die
Erythropoese ermöglichen, stellen die letzte Stufe in der Erythrozytenbildung dar. Sie sind
unreife Erythrozyten, die gerade aus dem Knochenmark entlassen wurden und noch
ribosomale RNA tragen. Retikulozyten werden als absolute Retikulozytenzahl (#Reti)
angegeben oder als Prozent bezogen auf reife Erythrozyten (%Reti).
Das IOC hat seit 2002 für beide Geschlechter für den Parameter %Reti einen Grenzwert von
2% festgelegt. Bei Überschreitung dieses Grenzwertes wird die direkte Methode zum
Nachweis von rhEPO aus dem Urin angewandt (s.u.) [82-85].
Die weißen Blutkörperchen oder Leukozyten (Leuko) sind kernhaltige, hämoglobinfreie
Zellen, die Antikörper produzieren und Fremdkörper angreifen. Die Zahl der Leukozyten
ändert sich mit dem Funktionszustand des Organismus, sie steigt bei entzündlichen
Erkrankungen des Organismus an. Die Leukozyten stellen keine homogene Zellgruppe dar.
Man unterteilt die weißen Blutkörperchen in Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten.
Die Thrombozyten (Thrombo) sind sehr kleine Blutzellen, die in ihrer aktiven Form die
Aufgabe der Blutungsstillung und Blutgerinnung übernehmen. Sie sind kernlos und eigentlich
Zellfragmente (Megakaryozyten), die im Knochenmark vorkommen.
14

Literaturbesprechung
Die hämatologische Analyse dieser Parameter erfolgt aus dem venösen Vollblut. Für die
beschriebenen Parameter gelten bei gesunden Erwachsenen folgende Referenzwerte [86]:
Tab. 1: Referenzwerte der Parameter Erythrozyten, #Reti, %Reti, Leukozyten und Thrombozyten
Parameter Erythrozyten
Retikulozyten
absolut
Retikulozyten
Prozent
Leukozyten Thrombozyten
Einheiten 10
6
/µl 10
9
/l % 10
3
/µl 10
3
/µl
Männer
4.6 - 6.2
22 - 139
0.8 - 2.5
4 - 10
150 - 400
Frauen
4.2 - 5.4
22 - 139
0.8 - 4.1
4 - 10
150 - 400
2.7.4.2 Hämoglobin
(Hb)
Der rote Blutfarbstoff Hämoglobin (Hb) ist ein großes Protein innerhalb der Erythrozyten, das
die Aufgabe hat, den in der Lunge aufgenommenen Sauerstoff zu den Organen und Geweben
zu transportieren und das dort gebildete Kohlendioxid der Lunge zuzuführen. Hb hat ein
Molekulargewicht von 64 kD und besteht aus vier Polypeptidketten mit je einer Häm-Gruppe.
Es zählt zu den Chromoproteinen. Entscheidend für die Funktion des Häms ist das zentral
angeordnete Eisenatom, an das der Sauerstoff locker koordinativ angelagert wird. Wurde
Sauerstoff angelagert, so wird Hb als Oxyhämoglobin (HbO
2
) bezeichnet. Nach O
2
-Abgabe
spricht man von desoxygeniertem Hämoglobin. Die Referenzwerte für den Hb liegen für
gesunde erwachsene Frauen zwischen 12-16 g/dl und für Männer zwischen 14-18 g/dl. Die
FIS hat für die Frauen die obere Grenze bei 16 g/dl gesetzt und bei den Männern auf
17.5 g/dl. Wird dieser Grenzwert überschritten, so wird der Athlet aus gesundheitlichen
Gründen vom laufenden Wettkampf ausgeschlossen und erhält zudem eine zweiwöchige
Startsperre. Im Einzelfall wird der Urin des Athleten mit Hilfe der direkten Methode auf
rhEPO untersucht (s.u.) [82-85].
In Folge von Anpassungserscheinungen an einen erniedrigten O
2
-Partialdruck wird die
Hämoglobin-Konzentration im Blut erhöht, um eine ausreichende Sauerstoffversorgung zu
gewährleisten. Sinkt die Hämoglobin-Konzentration unter den Normbereich, so spricht man
von Anämie.
Der Hämstoffwechsel wird bei einem therapeutischen Einsatz von rekombinatem EPO massiv
angeregt. Um eine adäquate Hämoglobinsynthese gewährleisten zu können, muss eine
ausreichende Versorgung des Organismus mit Eisen sichergestellt sein (s.o.).
15

Details

Seiten
Erscheinungsform
Originalausgabe
Jahr
2004
ISBN (eBook)
9783832492144
DOI
10.3239/9783832492144
Dateigröße
3.1 MB
Sprache
Deutsch
Institution / Hochschule
Deutsche Sporthochschule Köln – Institut für Biochemie
Erscheinungsdatum
2006 (Januar)
Note
1,0
Schlagworte
blutparameter ausdauersport doping hypoxie tages- jahresrhythmik
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Titel: Untersuchung der körpereigenen Erythropoietin-Konzentration und der damit korrelierenden Parameter unter verschiedenen physiologischen Bedingungen
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