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Struktur- und Funktionsanaloga der Cu,Zn-Superoxid-Dismutase

Doktorarbeit / Dissertation 1997 267 Seiten

Chemie - Biochemie

Zusammenfassung

Inhaltsangabe:Zusammenfassung:
Neun neue Kupfer-Di-Schiff-Basen-Komplexe wurden erstmals synthetisiert und mit der Reaktivität bekannter Komplexe wie [Cu(II)PuPy](ClO4)2, [Cu(II)PuACPy] ](ClO4)2 und [Cu(II)(phen)2]Cl2 verglichen.
Alle Komplexe wurden chemisch und spektroskopisch (UV/Vis, ESR, AAS, IR) charakteri-siert. Von fünf Kupfer-Di-Schiff-Basen gelang es Einkristalle zu isolieren und Kristall-strukturen aus Röntgenbeugungsdaten zu berechnen.
Bezüglich der physikochemischen Eigenschaften kommt [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 der Cu,Zn-Superoxid-Dismutase (SOD) am nächsten. Auch die Kristallstruktur zeigt eine dem aktiven Zentrum der SOD sehr ähnliche Koordinationsgeometrie des Kupfers.
Für den SOD-aktivsten der Komplexe, [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2, wurde im Nitrotetrazolium-blau Test mit einer Halbwertshemmkonzentration (IC50) von 0,27 µM 3 % der Aktivität des Enzyms gemessen. Der Komplex reagiert mit pulsradiolytisch erzeugtem Superoxid in Gegenwart eines vierfachen Überschusses an EDTA mit einer Geschwindigkeit von k2 = 0,48 x 109 M-1 s-1 und liegt damit in der gleichen Größenordnung wie intakte Cu,Zn-SOD. Die thermodynamische Stabilität ist mit log K von 18,33 bei pH 7 um zwei Größenordnungen höher als die von Cu(II)EDTA oder Cu(II)Serumalbumin.
Damit ist [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 nicht nur einer der aktivsten SOD Funktions- und Strukturanaloga, sondern er ist auch gegen Hydrolyse bei pH 5 - 8 und gegenüber kompetitiven Biochelatoren außerordentlich stabil.
Neben der SOD-Aktivität ist [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 membrangägngig, Fenton-aktiv und spaltet DNA in vitro mit einer ähnlichen Reaktivität wie [Cu(II)(phen)2]Cl2, eine der effektivsten Nuklease-mimetischen Verbindungen. Der Komplex ist bezüglich Interkalation und Oxidation von DNA im Ames Test in vivo nicht mutagen und im Blut gegenüber Serumalbumin stabil (intravenöse Anwendung). Aufgrund seiner intrazellulären Reaktivität, die speziell für oxidationsempfindliche Krebszellen schädlich ist, stellt [Cu(II)PuPhe-Py](ClO4)2 ein potentielles Therapeutikum für die Krebsbehandlung dar.
Die Zelltoxizität von [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 liegt mit einer LC50 von 20 µM bei 5-stündiger Inkubation von Rattenhepatozyten bezüglich der Kupferkonzentration im physiologischen Bereich. Therapeutische Dosen sollten daher keine Osmose-Phänomene zur Folge haben.
Zusammenfassend stellt [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 in oxidativer Umgebung eines der besten SOD-Mimetika und in reduktiver Umgebung ein wirksames Fenton-Reagenz dar. […]

Details

Seiten
267
Erscheinungsform
Originalausgabe
Jahr
1997
ISBN (eBook)
9783832409487
ISBN (Buch)
9783838609485
Dateigröße
8.2 MB
Sprache
Deutsch
Katalognummer
v216846
Institution / Hochschule
Eberhard-Karls-Universität Tübingen – Unbekannt
Note
1,0
Schlagworte
kupferkomplexe anorganische biochemie dna-spaltung membrangängigkeit

Autor

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Titel: Struktur- und Funktionsanaloga der Cu,Zn-Superoxid-Dismutase